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甲磺酸酯及多元醇类
白消安
Busulfan
生物烷化剂的定义
?
在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合
物
?
进而与生物大分子中含有丰富电子的基团
–
（如<
/p>
DNA
、
RNA
或某些重要的酶类）
–
（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷
酸基等）
?
发生共价结合，使其丧失活性
烷化剂作用机理
?
< br>以
DNA
为作用靶
?
烷化剂是抗肿瘤药物中使用最早、
非常重要的一类药物。这类药物在
体内能生成成分活泼的烷化基团，
能与细胞中的含有丰富电子的功能基
团如
DNA
鸟嘌呤或蛋白质分子中的氨基、
巯基、
羟基等进行
亲电反应，
形成分子内交叉联结或引起脱嘌呤作用，在下一次复制时，又使核碱配
对错码，
DNA
链断裂
,
造成
DNA
结构和功能的损害，
最终导致细胞死
亡。
白消安
?
目
前临床使用的烷化剂按结构可分为：氮芥类、乙撑亚胺类、甲磺酸
酯及多元醇类、亚硝基
脲类、三嗪和肼类等
?
今天所介绍的白消安就是属于黄酸酯及多元醇类药物
理化性质
?
白色结晶性粉末，几乎无臭，溶于丙酮，微溶于水、乙醇。
?
水解性（磺酸甲酯基）
在碱性
条件下水解，生成丁二醇，再脱水成四氢呋喃（乙醚样特殊
臭味）
反
应过程见
p231
图
白消安
?
非氮芥类烷化剂
< br>?
命名：
1
，
< br>4-
丁二醇二甲磺酸酯
(1
，<
/p>
4-butanediol dimethanesulfonate esters)
?
又称为
马利兰（
Myleran
）
发现过程
?
在有机合成的烷基化反应中，人们认识到磺酸甲酯基的存在可以使
C-O
键之间更活泼，发生断裂后生成碳正离子而具有烷化作用。
< br>?
介于氮芥类抗肿瘤药物的毒性，人们希望能够通过这个方式找到一种
新药。
?
在研究过程中
发现
1-8
个次甲基的双磺酸甲酯基具有抗肿瘤活性，可
成为双功能烷化剂，
其中活性最强的为
4
个次甲基的化合物
——
白消安。
结构特点
?
甲磺酸酯基
1.<
/p>
它的存在可以使
C-O
键之间更活泼，进
而成为一个有用的烷基化
试剂
2.
较好
的离去基团（结构中有两个甲磺酸酯基）
（
a
）在和生物大分子反应时，通过生成正碳离子与生物大分子发
生
SN2
反应。
(
双分子亲核取代（
SN2
）反应。反
应速度取决于烷化剂
和亲核中心的浓度。
)
< br>（
b
）直接与生物大分子以
SN
1
的方式烷基化。
(
单分子亲核取代<
/p>
（
SN1
）反应，反应速度取决于烷化剂的浓度。
)
?
SN2
—
—脂肪氮芥——氮原子碱性较强，
β
-
氯原子可离去，生成
高度活泼的乙撑亚胺离子，成为亲电性的强烷化剂，与细胞成分
的亲核中心起烷化作用。在
DNA
鸟嘌呤间
进行交联时阻断
DNA
复制
?
SN1
—
—芳香氮芥——失去氯原子，
形成碳正离子中间体，
与亲核
中心作用，烷基化
结构特点
?
作用机制
由此推论，凡是具有此类结构（甲磺酸酯基）特征的有机化合
物均有可
能成为具有抗肿瘤作用的生物烷化剂（即非氮芥类烷化剂）
双功能烷化剂
?
双功能烷化剂：
< br>?
与
DNA
分子中鸟嘌呤核苷酸
的
N
烷基化交联
< br>?
与氨基酸、蛋白质中
-SH
反
应，从分子中去除
S
原子
(p231<
/p>
图
)
合成
含量测定
?
取本品约
0.2g
，精密称定，置
20
0ml
锥形瓶中，加水
40ml
，附
回流冷
凝管，缓缓回流
30min
，放
冷至室温，加酚酞指示液数滴，用
氢氧化钠
滴定液
(0.1mol/L)
滴定。
?
每
1ml
氢氧化钠滴定液
(0.1mol/L)
相当于
12.32mg
的
C6H14O
6S2
（白
消安）
。
体内代谢及消除
< br>?
口服吸收良好（甲磺酸酯）
，分布快，代谢慢（
24h
排出不足
50%
）
，
反复使用有蓄积
?
甲磺酸酯体内代谢后生成甲磺酸，
自尿中排出
临床应用
慢性粒细胞白血病
（粒细胞）
慢性粒细胞白血病
概念：慢性粒细胞白血病简称慢粒，是伴有获得性染色体异常的多能干
细胞水平
上的恶性变而引起的一种细胞株病。
临床表现
以中年最多见，男性略多于
女性。
起病缓慢早期常无自觉症状
，
可
出现乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻等代谢亢进的表现。由
于脾大而感左上腹坠胀食后饱胀。脾大常最为突出，质地坚实、平
滑、无压痛。治疗后
病情缓解时，脾往往缩小，但病变发展会再度
增大。
约半数患者
有肝大。部分患者有胸骨中下段压痛。
当白细胞
显著增高时可有
眼底静脉充血及出血。
白细胞极度增高时可发生
“白细胞瘀滞症
”
，表现为呼吸窘迫、头晕、言语不清、中枢神经
系统出血等表
现，慢性期一般约
1
～
4
年，以后逐渐进入到加速期，
以至急性变期。
中性粒细胞碱性磷酸酶
(NAP)
活性减低
或呈阴性反应。
(
重要特点，
与其他疾
病的重要鉴别点
)
。
病理
?<
/p>
慢性粒细胞白血病
主要为血液、骨髓和脾内充满大量幼稚粒细胞（
成
熟障碍）
。肿大的脾脏、正常结构为髓外造血细胞所取代，有
粒细胞、
幼红细胞和巨核细胞，甚至可发生梗死。
?
轻度肿大的肝脏，虽有髓细胞浸润，但对肝细胞无明显损害。骨髓除
见有各阶段粒细胞，并有一定程度纤维变性，随病程的进展，骨髓纤维
变性不断加重，骨质硬化、髓腔狭窄，造血细胞显著减少。
临床效果
?
适用于慢性粒细胞白血病的缓解治疗，虽然其不能治愈该症，但能
非
常有效地减轻粒
细胞
的总
负荷
，缓解症状及改善患者状态，白消安在
存
活
时间，维持
血红蛋白
水平
方面，
优于对脾区的放射治疗，
并能有效地
控制脾的
大小，
一旦发生急性思变，白消安则无效
。白消安可有效地延<
/p>
长真性红细胞增多症的缓解期，尤其对伴有血小板显著增多的病例。白
消安对某些原发性血小板增多症和骨髓纤维化病例，也可能有效。
不良反应及用药禁忌
?
由于白消安的不良反应与其用量有关，故服
白消安
时
，需根据患者对
药物的反应、骨髓抑制的程度、个体的差异而调节剂量。
?
要告诫患者多摄入进液
量，并使尿碱化，或给服别嘌醇，以防止高尿
酸血症及尿酸性肾病的产生
?
发现血粒细胞或
血小板
数有迅速大幅度下降的征象时，应立即停止服
< br>药或减少用药剂量，以防止骨髓产生不可逆性抑制！
其他治疗治疗方法
?
.
放射治
疗对病情进行性进展，
白细胞
数急剧增高，脾及淋巴结显著肿<
/p>
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