-
ACMG
遗传变异分类标准与指南
1.
术语
在描述孟德尔疾病相关的基因变
异时，
建议使用如下五级术语：
①
<
/p>
致病性，
②可能致病性，
③意义不明确，
④可能良性，
⑤良性
建议所有致病性
(
包括可能致病
)
的结论需要注明疾病及相应的遗传模式
(
如
c.1521_1523delCTT (508del)
< br>，致病性，囊性纤维化，常染色体隐性遗传
)
。
2.
命名
基因变异命名依据人类基因组变异协会（
the Human
GenomeVariation Society, HGVS
(/mutnome
n)
制定的命名规则，可利用工具提供正确的
HGVS
命名来
描述变异
()
。
参考
序列应该是完整的，并来源于具有版本号的美国生物技术信息参考序列数据库
(/Ref
seq/)
或
LRG
数据库
()
。基因
组坐标应根据标准基因组版本
(
如
hg19)
或覆盖
整个基因
(
包括
5'
< br>和
3'
非翻译区以及启动子
)<
/p>
的基因组参考序列来界定。
当描述编码变异时，
< br>应该在报告中使用和提供每个基因的一个参
考转录本。
该
转录本应该是最长的已知转录本或者是最具临床相关性的转录本。
协会支持的
参考转录本通常可以通过
LRG
数据库
()
、
CDS
共识数据库
(/CCDS/)
、人类基因突变数据库
()
、
ClinVar (/clinvar)
或特异基因座数
据库来确定。
3.
文献及数据库使用
当临床实验室需要
对某一变异进行分类并出具报告时，
可在已有的数据库及发表的文献中寻
找到有价值的参考信息。
数据库主要包括两大类：（
1
）人群数据库，适用于获取某变异在大规模人群中发生频率的
相关信息；（
2
）疾病数据库，主要包
含病患中发现的变异以及对其致病性的评估。
4.
生物信息学计算预测程序
可以辅助解
读序列变异工具主要分为两类：
一类可以预测错义改变是否会毁坏其所产生的蛋
白质的功能或结构；另一种可以预测是否影响剪接。
< br>在序列解读中，
不同软件工具组合的预测结果被视为单一证据而不是相互独立的证
据，
软件
分析结果只是预测，
他们在序
列变异解读中的应该慎用，
不建议仅使用这些预测结果作为唯
一
证据来源去做临床判断。
5.
序列变异解读的拟定标准
本指南提供了两套标准
:
一是用于对
致病或可能致病的变异进行分类
(
表
3
)
，另一是用于对
良性或可能良性的变异进行分类
(
表
4)
。致病变异标准可
分为非常强
(very strong
，
PVS1)
，
强
(strong
，
PS1~4);
中等
< br>(moderate
，
PM1~6)
，或辅助证据
(supporting
，
< br>PP1~5)
。良性变
异证据可分为独立
(stand-alone
，
BA1)
，强
(strong
，
BS1
~4)
，或辅助证据
(BP1~6)
。
6.
线粒体变异
线粒体变异的命名法与核基因的标准命名法不同，使用基因名和
m.
编号
(
如
m.8993T>C
)
和
p.
编号，而不是标准的
c.
编号
(
见命名法<
/p>
)
。目前公认的参考序列是人类线粒体
D
NA
修订版
剑桥参考序列
:
基因库序列
NC_012920 gi:
251831106(
/MITOMAP/HumanMitoSeq
)
。
7.
药物基因组学
< br>相关基因的汇总及其有临床意义的变异可查询药物基因组学知识库网站
(
/
)
。有关细胞色素
P
450
基因家族等位基因及其命名可查询网站
/
表
1
人群数据库，疾病特异性数据库和序列数据库
人群数据库
Exome
Aggregation
Consortium
/
本数据库中的变异信息是通过对<
/p>
61486
个独立个体
进行全外显子测序
获得。同时也是多种特殊疾病和
群体遗传学研究中的一部分。库中不包括儿科疾病
患者及其相关人群。
本数据库中的变异信息
是通过对几个欧洲和非洲裔
大规模人群的全外显子测序获得。当缺乏变异信息
时
,
默认该数据已覆盖。
本数据库中的变
异信息是通过对
26
个种群进行低覆
盖
度的全基因组测序和高覆盖度的靶序列测序获
得。本库所提供的信息比
< br>Exome Variant Server
更
具多样性
，但也包含有低质量的数据，有些群体中
还包含有关联性个体在内。
本数据库由多种来源获得的短片段遗传变异
(
通常
库中可能缺乏溯源性研究的细节，
≤50 b
p)
信息组成。
也可能包含致病性突变在内。
< br>
本数据库由多种来源获得的基因结构变异
(
通常
>50
bp)
信息组成。
Exome Variant
Server
/EVS
1000 Genomes
Project
dbSNP
/snp
dbVar
/dbvar
疾病数据库
ClinVar
/clinvar
OMIM
对变异与表型和临床表型之间的关联
进行确定的数
据库。
本数据库所含人
类基因和相关遗传背景，同时具有
疾病相关基因遗传变异的代表性样本收录与遗传疾
病典型相关的样本变异信息。
本数据库中
的变异注释有文献发表。库中大部分内
容需付费订阅。
Human Gene Mutation
Database
其他特殊数据库
Human
Genome Variation
Society
/dblist/
本数据库由人类基
因组变异协会
(HGVS)
开发，提供
数千种专门针对人群中的特殊变异进行的注释。数
据库很大一部分是基于
Leiden Open Variation
Database
system
建立。
使用
Ensemble
基因组浏览器，将基因芯片数
据和
临床表型进行关联，便于临床医生和研究人员使用
的细胞分
子遗传学数据库。
Leiden Open
Variation
Database
DECIPHER
序列数据库
NCBI
Genome
/genome
RefSeqGene
/refseq
/rs
g
Locus Reference Genomic
(LRG)
MitoMap
/MITOMAP/Hu
manMitoSeq
人类全基因组参考序列的来源。
医学相关基因参考序列。
对
“
剑桥版
-
人类线粒体
DNA
参考序列
”
进行修订后形
成。
表
2
生物信息分析工具
分类
错义
预测
名称
Consurf
FATHMM
MutationAsses
PANTHER
PhD-SNP
SIFT
SNP&GO
Align
GVGD
MAPP
网站
/tools/csnpSc
/phd-snp/phd-sn
/sn
ps-and-go
/agvgd_
/SidowLab/d
依据
进化保守性
进化保守性
进化保守性
进化保守性
进化保守性
进化保守性
蛋白结构
/
功能
蛋白结构
/
功能和进化保守性
蛋
白结构
/
功能和进化保守性