-
--
肿瘤（ｔ
umo
ｒ
)
是一类疾病的总称
,
它们的基本特征是细胞增殖与凋亡失控
,
扩张性增<
/p>
生形成新生物。肿瘤可分为
良性肿瘤（
b
ｅ
ni
ｇ
n
t
ｕ
mor
）
和恶性肿瘤
(mal
ｉ
g
ｎ
an
ｔ
tumor
）。
良性肿瘤生长缓慢，虽可增长至相当大的体积，但仍保留正常细胞的某些特性
,
通常在瘤体
外有完整的包膜，
手术切除后患
者预后良好。
绝大多数良性肿瘤基本上是无害的，
不引起或
很少引起宿主损伤。
恶性肿瘤统称为癌症
(
ｃ
a
ｎ
ce
ｒ
),
它不同
于良性肿瘤的最重要的特性是能侵袭周围组
织
,
疾病晚期癌细胞发生远端转移
,
破坏受侵袭的脏器，最
终使机体衰亡
,
但如能在侵袭转移
前切
除癌瘤
,
一般预后明显改善。
2
、癌细胞的恶性生物学特征
(1)
失去了对中止细胞增殖信号和细胞分化信号的反应
,
并可传出自主的细胞生长、增殖信
号。<
/p>
（２
)
逃避
了细胞凋亡和衰老，是细胞永生。
当正常细胞受到严重损伤和营养缺乏时，就
发生凋亡并自动解体
;
而癌细胞并不一定会发生凋
亡。体外培养的正常细胞，即使没有受到
损伤，约分裂
5
０后也会自动停止分裂，最终细胞死亡
(
细胞
衰老）；而癌细胞能无限制地
增殖，获得了永生化。这可能与调控细胞凋亡基因的缺陷和
端粒酶恢复活性相关。
(3
）
失去
细胞的区域性限制，具有了侵袭和转移能力。
例如在体外培养的正常细胞中增殖
至彼此接触时，就停止生长和分裂
(
结出抑制<
/p>
)
，故细胞呈单层生长
,
而癌细胞失去了接触抑
制，
继续分裂而呈多层重叠生长
；
同时癌细胞表面的识别能力和黏着性发生了改变，
使癌细
胞不能像不同的正常组织细胞那样保持彼此分开
,
< br>而能侵入临近组织。
（４）
自主的血管生成能力
,
这保证了肿瘤体
积增大后和新形成转移肿瘤的血液供应，
以维
持癌细胞生长和增
殖之所需。
上述这些癌细胞的恶性特性，
使它们能在没有增殖信号的情况下，自主地无限制增殖，
当达到一定的体积时就可能
侵袭邻近组织，癌细胞还可能脱落进入血液和淋巴液
,
发生远端
转移并扩增
,
最终导致宿主死亡。
3
、癌的单克隆起源和异质性
除少数例外
,
癌是原始的、单个癌细胞增殖的
后代，
即癌为
单克隆起源
。这一观点已
被普遍
接受
,
部分是依据来自
X
染色体上基因表达的观察。
妇女有两条Ｘ染色
体
,
在卵裂的后期其中
一条
X
染色体随机失活，如一位基因杂合子的妇女患癌，若是
< br>多克隆起源
,
癌细胞则可能有
两
种等位基因表达的产物
;
若是单克隆起源
,
则癌细胞仅有一种等位基因表达产物，
而研究结
果证实了癌为单克隆起源。
< br>由于与
D
Ｎ
A
< br>修复和细胞分裂等一系列相关基因的缺陷，使癌细胞基因组和染色体的稳定性
下降
，
于是在肿瘤演进过程中
,
就可能不断
产生新的癌细胞干系
,
它们彼此间免疫系统和治疗
等因子作用下
,
如不能被全部杀灭
< br>,
就可能选择了恶性程度更高的癌细胞干系
,
它们继续重复
突变、扩增和选择的过程
,
给治疗带来困难。
二、癌基因
癌基因是正常细胞基因即
原癌基因（
pr
ｏｔｏ
-oncog
ｅ
ne
）
的一种转化形式。它编码具有
显性转化性质的调节蛋白，
即改变了的单拷贝序列能转化整个细胞，
而另一正常序列不能阻
断这种转化能力。
1.
原癌基因的蛋白质产物
(1)
生长因子
gr
ｏ
wt
ｈ
ｆ
actor
生长因子刺激静止期或
G0
期细胞进入细胞周期。
这一有丝分裂应答需要两个生长因子
--
互补群之间的协同作用。
第一互补群是“感受性因子”
(
ｃｏ
mpete
ｎｃ
e
fac
ｔ
or
s
）
,
如
PD
G
Ｆ、
FGF
或表皮生长因子
（
e
ｐ
ide
ｒ
mal
ｇ
row
ｔ
h
fact
ｏ
r
，
E
ＧＦ
),
它们刺激静止期
细胞进入细胞周期的
G
１期。
第二互补群是“进行性因子”
（ｐ
r
ｏ
gression fa
ｃ
t
ｏ
r
ｓ
)
，
如胰岛素样生长因子１
(insulin-like
ｇｒ
owt
ｈ
fact
ｏｒ
１，
< br>IGF1
）
,
保证细胞开始
DNA
合成。
所以
,
某种生长因子的不适宜表达除了导致对细胞分化的阻断之外
,
还会导致对细胞生
长的不断刺激。
<
/p>
（
2
）生长因子受体
ｇ
rowth fac
ｔ
or r
ec
ｅ
p
ｔ
o
r
一般来说
,
生长因子能识别与之相应的生长因子受体
肿瘤抑制基因的发现
从
1969
年起，
Harris
等用体细胞杂交的方法研究肿瘤。他们发现
,
小鼠的恶性肿瘤
细胞与正常小
鼠细胞杂交后
,
产生的杂
种细胞失去了恶性表型
;
接种到适当的宿主体内后不再长瘤。<
/p>
正常细胞中
存在肿瘤抑制基因
,
可以抑制肿瘤细胞的恶性表型。
１
. R
Ｂ１
ＲＢ
1
蛋白是
一种磷酸化蛋白
,
它能与
DNA
结合；
另外
,
还有一
个Ｇ
GAAGTG
Ａ元件，对
TP53
的作用敏感，受它的调节。
Ｒ
B1
蛋白在
60%
以
上已研究过的人类肿瘤中失活
,
50%
癌症是由于发生了点突变。
肿瘤类型
除视网膜母细胞瘤外
,
包括骨肉瘤、乳腺癌、小细胞肺癌、前列腺癌、膀胱癌等。
R
Ｂ１蛋白的功能在于维持基因组的完整性
。它很可能是通过其多重生物学活性的效能而抑
制肿瘤形成的。
2. TP53
T
Ｐ
53
基因是迄今发现的与人类肿瘤相关性最高的基因，几乎在所有种类的肿瘤中
，在８
０％以上的肿瘤组织中发现了
TP53
< br>基因的突变。Ｔ
P53
蛋白是细胞核内的一种序列特异性
转录因子。
TP53
诱导细胞凋亡。<
/p>
这样
,
ＴＰ
53
防止了携带广泛性
DNA
损伤的细胞通
过克隆性
生长而导致肿瘤。
１
910
年
,Rou
s
将鸡肉瘤组织的无细胞滤液注射到健康鸡的体内，结果诱发了健康鸡长出肉
瘤，从而发现了现在被称为
Rous
肉瘤病毒（<
/p>
R
ｏ
us
sa
ｒ
c
ｏ
m
ａ
ｖ
i
ｒ
us
，
RS
Ｖ）
的一种
RNA
急性
致癌病毒。然而
,
这一发现在肿瘤研究中长期遭到漠视。２０世
纪
6
０年代开始
,
病
毒与肿瘤的关系日益受到重视；
Ro
ｕ
s
终于在
19
< br>６
6
年获诺贝尔医学生理学奖，
时年
8
５岁。
microRN
Ａ（
miRN
Ａ）是一类大小约
22
个核苷酸的非编码小分子Ｒ
NA,
它们能通过与靶ｍ
RN
Ａ的
3
′
UTR
（非编码区
)
完
全互补导致
m
Ｒ
N
Ａ降解
,
或不完全互补结合阻断ｍＲ
N
Ａ翻译。
以
ｍ
iRN
Ａ为基础的
R
Ｎ
A
干扰（
R
Ｎ
Ai)
技术让科学家们掌握了一种人为控制基因表达的手段
,
也因此
R
Ｎ
A
ｉ发现者获得
200
６年诺
奖。许多研究表明利用
miRNAs,
能靶向治疗癌症，或者<
/p>
作为癌症早期诊断生物靶标。
RNA<
/p>
ｉ药物相对于传统的小分子药物以及其他生物类药物
(
如蛋白类药物、疫苗等
)
有自己独
特的优势
[
７
-8]:
（１
)RNAi
药物具有高特异性和高效性<
/p>
。
s
ｉ
RN
Ａ的干扰效应具有高度的序
列特异性，任一碱基错配都会导致
RNA
ｉ效应丧失
,
因此
RN
Ａ
i
药物具有很强的靶向性。理
论上ＲＮ
Ai
可以抑制各种疾病相关基因的表达，也就是说只要明确了各种疾病的
RN
Ａ
i
靶
点，
Ｒ
NAi
药物可以治疗各种疾病。
（
2)RNAi
药物与其他生物类药物相比
,
由于分子量小
,RNAi
药
物无免疫原性。
(3
）
RNAi
药物设计便利性
，
RNA
ｉ药物设计的唯一要求是合成与药物靶点
基因
m
Ｒ
NA
完全配对的长度大约２
0
个碱基的
siRNA
分子，
这种便利性大大降低了新药的开
发成本，同时有利于研究
RN
Ａ
i
药物安全性和有
效性。
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