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胎儿皮肤创面无瘢痕愈合机制研究
皮肤创面的愈合是多个生物学功能相互作用的复杂过程，
一旦伤口形成，
便
触发多个生物学通路协同
作用，
例如血液凝固、
炎症细胞浸润、
多细胞群体迁移
分化以及特异基因表达等，
从而达到创面的最终
愈合。
对于成人来讲，
当皮肤损
伤达到
某种程度时，
肉芽组织填充缺损，
后逐渐纤维化形成瘢痕。
与之形成鲜明
对比的是早期胎儿皮肤的无瘢痕愈合，这种无瘢痕愈合
能力仅存在于产前发育
期，
对于人来讲，
胎儿一般在妊娠前
24
周，
而胎鼠一
般在妊娠前
20
天对切口伤
具有完全的
无瘢痕愈合能力。
随着这些年对胎儿皮肤无瘢痕愈合机制研究的不断
深入，
一些可能的机制及影响因素逐渐被发现，
但是具体皮
肤如何完全再生以及
为什么人在发育过程中渐渐失去无瘢痕愈合能力仍然是一个迷。
以下，
我们将系
统地阐述胎儿皮肤创面无瘢
痕愈合的机制。
1.
瘢痕愈合机制
< br>皮肤作为保护机体的第一道屏障，
在其受损后，
修复其缺
损是机体自身重要
的防御适应性反应。
皮肤创伤愈合通常分为三
个阶段，
即炎症期、
增生期及重塑
期。
三者之间相互承接又相互交叉。
炎症反应在创伤形成后立即发生
，
血流动力
学发生改变、
血管通透性增
高、
中性粒细胞、
单核细胞和巨噬细胞在趋化因子作
用下迁移并发挥功能。
增生期主要以修复细胞迁移、
增生和分化为主，
成纤维细
胞、
细胞
外基质及新生毛细血管构成肉芽组织填补缺损。
重塑期主要表现为肉芽
< br>组织的逐渐纤维化，
构型紊乱的胶原大量沉积转化为瘢痕以改善组织的结构及强<
/p>
度，故瘢痕形成是组织修复缺损的自然结局。
2.
胎儿特殊生长环境
胎儿所处的羊水温暖、
无菌，
且富含多种营养、
生长因子以及细胞外基质成
分，如透明质酸和纤维粘连蛋白
,
这些成分在创面愈合过程中均有重要作用。另
外，
胎儿皮肤氧张力低，
氧含量仅为成年皮肤氧含量的
40% ,
胎儿脐带血血清生
长因子例如类胰
岛素生长因子Ⅱ以及透明质酸刺激因子含量较成人明显升高，
这
些方面均与成年皮肤所处环境有巨大差异。
但已有研究表明，
这
些特异环境对胎
儿皮肤无瘢痕愈合无明显作用。如
Longak
er
等将成年羊皮肤创面置于胎羊皮肤
所处环境中，移植皮瓣
接受胎羊的血供
,
结果发现仍然出现瘢痕愈合。
Armstrong
等在有袋类动物中构建的胎儿皮肤创面愈合模型，
发现在子宫体外胎儿皮肤依旧
可以实现无瘢痕愈合。
这些实验结果均印证了胎儿所处外环境对其无瘢痕愈合不
起决定性作用
,
而主要与它的内在特性有关。
3.
细胞对胎儿皮肤无瘢痕愈合的影响
创面愈合即炎性细胞和修复细胞共同活动的结果。
下面将对该过程中
的主要
参与细胞作用机制分别阐述并对比其在胎儿及成年创面愈合之间的差异。
3.1
血小板
血小板是创伤后最先被调动的细胞，出血时其聚集于血管缺损处，收缩使血
< br>管破损闭合，
同时促进纤维蛋白网格形成，
包裹血细胞形
成血栓，
同时脱颗粒释
放多种细胞因子例如
TGF-
β
以及血小板衍生因子
(
PDGF-AB)
，促进创面愈合。
文献中已有报告证实在胎儿
皮肤创面愈合过程中，
血小板的聚集能力减弱。
与此
同时，胎儿血小板释放的
TGF-
β1
、
TGF-
β2
以及
PDGF-AB
减少，而这类细胞因
子低水
平表达与胎儿皮肤无瘢痕愈合之间的关系密不可分（详见后述）
。
3.2
炎症细胞
在成人创面愈合过程中，
最早的炎症信号是来自出血凝血过程中血小板释放
的一系列细胞因子，
中性粒细胞在其趋化作用下迁移至创面处。
尔后，
单核细胞
也聚集于此分化为巨噬细胞
。
但在胎儿皮肤创面愈合过程中，
其创周未见或仅见
少量炎症细胞浸润，这点在
1971
年已被
Burrington
的研究证实。亦有研究表明
单核细胞分化的巨噬细胞在妊娠
14.5
天后胎鼠创面愈合
过程中才可观察及少量
浸润，同时由
Mac-1
分子刺激分化的巨噬细胞在胎鼠妊娠
16
天之前的皮肤
创面
愈合过程中也未发现。
成人皮肤创面愈合过程中，
多形核白细胞在巨噬细胞以及
淋巴细胞释放的炎症介质趋化下大量浸润于
创面周围，
而胎儿皮肤中较少有多形
核白细胞的出现。
Scott
Adzick
的研究亦验证了这点
，其研究发现胎鼠皮肤在创
面愈合过程中，
中性粒细胞缺乏，<
/p>
巨噬细胞虽有早期浸润但数量较新生鼠以及成
年鼠少。
其原因可能为胎儿皮肤创面诱发炎症的信号分子少或胎儿炎症反应细胞
发育
尚不成熟。
3.3
成纤维细胞
在创面愈合过程中，
成纤维细胞具有合成细胞外基质
（
ECM
）
以及促进
ECM
重塑的作用，
Lorenz
等发现胎儿成纤维细胞可以使处于成人炎症细胞浸润环境
< br>下的胎儿皮肤创面实现无瘢痕愈合。
成人体内的成纤维细胞与胎儿体内的成纤维<
/p>
细胞存在明显差异，
诸多研究均证实，
胎
儿成纤维细胞在体外可以产生更多的胶
原蛋白，且Ⅲ型、Ⅴ型胶原蛋白所占比例明显增高
。且妊娠
<20
周的胎儿成纤维
细胞可
以合成更多的脯氨酰羟化酶，
调控胶原蛋白合成。
胎儿成纤维细
胞产生的
TGF-
β
（转化生长因子<
/p>
β
）因子也较成人少，例如
TGF-
β1
以及
TGF-
β2
，这类
因子可促进纤维母细胞前胶原
mRNA
的表达
,
促进创面快速
愈合及瘢痕形成。
同
时胎儿成纤维细胞对一些细胞因子的反应能
力也与成人不一样，例如对
TGF-
β
的趋化性、
对类胰岛素生长因子的反应性以及透明质酸趋化性等。
胎儿成纤维细
胞作为无瘢痕愈合过程中的关键性效应细胞，
在
一定程度上可以抑制炎症，
减少
Ⅰ型胶原蛋白形成。
3.4
肌成纤维细胞
肌成纤维细胞广泛存在于成人皮肤创面愈合过程中，
通过表达<
/p>
α
-
平滑肌肌动
蛋白收缩创面，在成人瘢痕形成时可以见到肌成纤维细胞的大量出现。
Estes
的
研究发现在妊娠中期胎儿皮肤创面愈合中肌成纤维细胞细胞几乎不存
在，
直到妊
娠后期才逐渐出现。除此之外，
Cass
等发现当胎儿皮肤创面较大时，愈合过程
中创面收
缩、
肌成纤维细胞细胞逐渐出现。
肌成纤维细胞的缺如与胎儿皮
肤无瘢
痕愈合作用密切，但其具体作用机制现仍待研究。
4
细胞外基质对胎儿皮肤无瘢痕愈合
的影响
细胞外基质主要包括透明质酸、
胶原蛋白和糖蛋白等，
其在创面愈合的过程中通
过调节各种生
长因子发挥着重要的作用。
4.1
透明质酸
(HA)
透明质酸是细胞外基质的主要成分，
研究发现在胎儿皮肤创面愈合时
HA
迅
速大量产生且一直持续至少
3
周，而在成人体内其缓慢升高且持续
3
天，至第
5
天含量降至零。透明质酸刺激因子（
HASA
）与
HA
同步升高，对
HA
的含量起
到调节
作用。
首先
HA
是成纤维细胞重要的趋
化分子，
研究发现胎儿成纤维细胞
高表达透明质酸结合受体，<
/p>
具体数目约为成人细胞的
4
倍，
其次
HA
通过调整细
胞
微环境，
可达到抑制炎症的作用，
同时
HA
能够促进Ⅲ型胶原蛋白以及
TGF-
β3
高表达，高表达的
TGF-
β3
又可拮抗
TGF-
β1
以及
TGF-
β2
的作用，从
而利于创
面无瘢痕愈合。
Iocono
等在体外实验中发现，
适当增加
HA
的
含量可以使创面愈
合后瘢痕明显缩小。
4.2
胶原蛋白
胶原蛋白是细胞外基质另一主要成分。
研究发现胎儿创面无瘢痕愈合时胶原
蛋白具有以下特点：
1.
与周围正常皮肤真皮层
胶原蛋白相比，创面处形成的胶原
蛋白具有整齐规则的网状结构。
2.
胎儿皮肤形成的胶原蛋白组成类型与成人存在
差异，Ⅰ型
、Ⅲ型胶原蛋白在胎儿及成人皮肤中均是胶原蛋白的主要组成成分，
然而Ⅲ型胶原蛋白在
胎儿皮肤中所占比例明显高于成人，
且胎儿皮肤中Ⅲ型胶原
蛋白
/
Ⅰ型胶原蛋白比值升高。由于Ⅲ型胶原蛋白较Ⅰ型胶原蛋白短
小且结构疏
松，随着生长发育，长而致密的Ⅰ型胶原蛋白含量逐渐增多取代Ⅲ型胶原蛋白
，
胶原蛋白相互交联为更为复杂的结构，
增强了细胞基质的硬度
，
促进瘢痕的形成。
有些研究也表明在妊娠后期，
Ⅰ型胶原蛋白交联可以弥补皮肤再生的缓慢，
从而
加
快创面愈合。
3.
胶原蛋白纤维可以结合到细胞盘状结构域受体
（
DDR
）上，该
受体为酪氨酸激酶，
可触发细胞内信号传导通路，
促进细胞增殖、
< br>分化以及创面
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