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浅析造血干细胞移植的发展历史与适应症
造血干细胞移植
< br>(HSCT)
是通过大剂量放化疗预处理,清除受者体内的肿瘤或异常细胞,再将
自体
或异体造血干细胞移植给受者,使受者重建正常造血及免疫系统。陆道培医院发现该
技术目前广泛应用
于恶性血液病、非恶性难治性血液病、遗传性疾病和某些实体瘤治疗,
并获得了较好的疗效。
发展历史
造血干细胞移植主要包括骨髓移植
、外周血干细胞移植、脐血干细胞移植。由于骨髓为造血器官,
早期进行的均为骨髓移植
。
1958
年法国肿瘤学家
Mathe
首先对放射性意外伤者进行了骨髓移植。
1968
年
Gatti
应用骨髓移植成功治疗了一例重症联合
免疫缺陷患者。上世纪
70
年代后,随着人类白细胞抗原
(HLA)
的发现、血液制品及抗生素等支持治疗的进展,全环境保护
性治疗措施以及造血生长因子的广泛
应用,造血干细胞移植技术得到了快速发展。
1977
年托马斯报道
100
例晚期白血病病人经
HLA
相合同胞
< br>的骨髓移植后,
13
例奇迹般长期生存。从此全世界应用
骨髓移植治疗白血病、再生障碍性贫血及其他严
重血液病、急性放射病及部分恶性肿瘤等
方面取得巨大成功,开创临床治疗白血病及恶性肿瘤的新纪
元。骨髓移植技术使众多白血
病患者得到救治,长期生存率提高
50%
—
70%
。为发展此项技术做出了重
要贡献的美国医学家托马
斯因而获得了
1990
年度的诺贝尔医学奖。在中国,骨髓移植
奠基人陆道培教授
于
1964
年在亚洲
首先成功开展了同基因骨髓移植,又于
1981
年首先在国内成
功实施了异基因骨髓移植。
目前异基因造血干细胞移植长期存活率已达
< br>75%
,居国际先进水平。上世纪
70
< br>年代年发现脐带血富含造
血干细胞,
1988
年法国血液学专家
Gluckman
首先采用
p>
HLA
相合的脐血移植治疗了一例范可尼贫血患
者,开创了人类脐血移植的先河。
1989
年发现
G-CSF
动员造血干细胞的作用,动员的外周血成为干细
胞新供源,
1994
年国际上报告第一例异基因外周
血造血干细胞移植。近
20
年来,不仅在造血干细胞移植
的基础理论包括造血的发生与调控、造血干细胞的特性及移植免疫学等方面有了长足的发展,而
且在临
床应用的各个方面包括移植适应症的扩大、各种并发症的预防等也有了很大发展,
使移植的疗效不断得
以提高,并且相继建立了一些国际性协作研究机构,如国际骨髓移植
登记处
(IBMTR
、欧洲血液及骨髓
移植协作组、国际脐血移植登记处等,还建立了地区或国际性骨髓库,如美国国家骨髓供者库和中国造
血干细胞捐献者资料库等,对推动造血干细胞移植的深入研究和广泛应用起到了积极作用。迄今全世 界
进行骨髓移植和外周血造血干细胞移植的患者已超过
10
p>
万例,其中非血缘关系骨髓移植和造血干细胞移
植已达数万例,移植
患者无病生存最长的已超过
30
年。在国内,上世纪
90
年代初开始建立了中国造血干
细胞资料库,目
前已登记志愿捐献者
140
万人,已为
2000
余患者捐献了造血干细胞进行无关供者造血干
细胞移植
,随后又在北京、上海、济南、天津、广州和四川等地成立了脐带血库,库存脐血数量超过
50000
份,估计全国进行脐血移植近
1000
例
造血干细胞适应症
造血干细胞移植迄今仍然是一种高
风险治疗方法,目前主要用于恶性血液疾病的治疗,也试用于非
恶性疾病和非血液系统疾
病,如重症难治自身免疫性疾病和实体瘤等。
(1)
血液系统恶性肿瘤:慢性粒
细胞白血病、急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、非霍奇金
淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤
、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征等。
(2)
血液系统非恶性肿瘤:再生
障碍性贫血、范可尼贫血、地中海贫血、镰状细胞贫血、骨髓纤维
化、阵发性睡眠性血红
蛋白尿症等。
(3)
其它实体瘤:乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌、神经母细胞瘤
、小细胞肺癌等。
(4)
免疫系统疾病:重症联合免疫缺陷症、严重自身免疫性疾病。
由于移植存在致
命性合并症,因而非血液系统疾病的造血干细胞移植治疗还未被广泛接受。
疾病分类
(1)
按照采集造血干细胞的来源不同分为:骨髓移植、脐血移
植、外周血造血干细胞移植等。
(2)
按照供体与受体的关系分为:自体骨髓移植
/
脐血移植
/
外周血造血干
细胞移植、异体骨髓移植
/
脐
血移植<
/p>
/
外周血造血干细胞移植。异体移植又称异基因移植,当供者是同
卵双生供者时,又称同基因移
1 / 4
植。
<
/p>
(3)
根据供者与受者
HLA
配型相合程度,异体骨髓移植
/
脐血移植
/
外周血造血干细胞移植分为:
HLA
全相合移植、不全相合移植、单倍体相合移植。
(4)
根
据供者与受者的血缘关系分为:血缘相关移植、非血缘移植即骨髓库来源供者。
(5)
根
据移植前的预处理方案强度可分为:清髓性造血干细胞移植和非清髓性造血干细胞移植
(
减低
预处理剂量的造血干细胞移植
)<
/p>
。
一般根据患者的疾病种类、疾病状态及预后、
HLA
< br>配型结果及供者年龄等因素综合考虑来选择造
血干细胞移植方式。目前异基因造血
干细胞移植绝大多数为配型相同的同胞间、半相合父母与子女间、
不全相合同胞间的移植
,而随着全世界及我国骨髓库的增加,非血缘供者的异基因造血干细胞移植数量
也在不断
增加。不同移植类型各自优劣不同,自体造血干细胞移植的优点在于不受供者的限制,移植后
不发生移植物抗宿主病,不需要使用免疫抑制剂,严重并发症较少,费用较低,缺点是复发率高。异基
因造血干细胞移植治疗恶性疾病,植入的供者细胞有持久的抗肿瘤作用,复发率低,但严重并发
症多,
费用相对较高。
HLA
骨髓配型与造血干细胞移植
骨髓移植成败的关键之一是人类白
细胞抗原
(HLA)
配型问题,如果骨髓供者与患者
(
受者
)
的
HLA
不
相合,便可能会发生严重的排异反应,甚至
危及患者的生命。
HLA
遗传方式是从父母各得到
“
一串基
因
”
,目前实验室常规进行检测的为
A
、
B
、
C
、
DRB1
等基因。父亲或母的两串
HLA
< br>基因可随机分配给
每一个子女。所以从理论上讲,父母和子女之间均为
HLA
半相合或单倍体相合,而子女之间
1/4<
/p>
为全相
合,
1/2
之间为半相合,
1/4
之间为不相合。目前
< br>HLA
配型在同胞之间
HLA
全
相合为首选。但由于防治
排异反应的药物和方法的不断完善,亲属之间
< br>HLA
不全相合移植
GVHD
发
生率和全相合移植已无明显
差异,亲属之间不完全相合
(
半相合
)
也可以选择。在无关人群之间,
p>
HLA
相合的比例很低,通常数千分
子一到
数万分子一,需要建立供者
HLA
资料库,在大量的供者中去寻
找。目前中华造血干细胞资料库
已有
140
万人的
HLA
资料可供查询,对于亲属之间不能找到合适供
者的患者约有
60%
以上可找到合适的
供者而进行无血缘关系造血干细胞移植。但无血缘关系造血干细胞移植供受者之间
HLA
配型相合程度
要求很高,需要全相合或几乎全相合的供者才能移
植,否则可能会发生严重的排异反应而致生存质量严
重下降或死亡。对于脐血移植,由于
新生儿免疫发育的不成熟,脐血移植
HLA
配型相合要求较低,
一
般
4/6
相合即可移植,但需要细胞
数较多的脐血或双份脐血同时移植
.
移植术后晚期并发症
1.
慢性移植物抗宿主病
(cGVHD)
c
GVHD
通常发生在骨髓移植
3
个月后
,甚至
6-12
月以后才出现,可以是
aGVHD
直接转为慢性,或
从未发生过
aGVHD
而于骨髓移植
3
个月后出
现
cGVHD
。
cGVHD
发生的根本原因仍然是供受者之间的
组织相容性抗原的不同,其诱因常是<
/p>
aGVHD
。
cGVHD
是一种全身性器官损伤性疾病,主要病变为受累
器官的纤维化和萎缩,常与自身
免疫性疾病的表现很相似,临床表现为硬皮肤样皮肤疾病、干燥综合征
(Sjǒgren
综合征
)
、胶原血管病、慢性肝病以及
感染等。
cGVHD
在外周血干细胞移植中发生多于骨髓移
p>
植。
cGVHD
根据受累部位可分为局限性
cGVHD
和广泛性
cGVHD
。局限性
cGVHD
的患者通常不需要
治疗而只需密切观察,而广泛性
cGVHD
可
以使用强的松、
CsA
或硫唑嘌呤等药,多种免疫抑制剂合并<
/p>
应用对
cGVHD
的治疗是有益的,如抗
CD20
单抗与抗
CD25
单抗合并使用对
cGVHD
的治疗效果较好。
p>
另外对
cGVHD
的治疗时间较长,在此期
间增加营养支持及预防和治疗各种病原体的感染是很重要的。
cGVHD
具有明显的抗白血病效应,因而
cGVHD
的存在,白
血病的复发机率大为减少,所以维持轻度
的
cGVHD
对患者有一定的好处。
2.
慢性阻塞性肺部疾患
多发生于移植后
< br>3-12
个月。发病多与
cGVHD
有关,其他潜在的危险因素包括全身照射
(TBI)
、低丙
种球蛋白血症、
MTX
方案预防
GVHD
及既往有细菌感染史。典型的临床表现为进行性呼吸困难和干
咳。大部分患者的胸片正常,但高分辨
CT
可显示非特异性异常。免疫抑制剂治疗有效率约
50%
。对
肺
2 / 4
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