-
药
理
学
pharmacology
第二十二章
抗心律失常药
心脏的电生理学基础
一、心肌细胞的分类
心肌细胞按生理
功能分为两类：
一类为
工作细胞
，
包括心房肌及心室肌，
胞浆内含有大
量肌原
纤维，因而具有收缩功能，主要起机械收缩作用。除此以外，还具有兴奋性、传导性
而无
自律性。另一类为
特殊分化的心肌细胞
，
包括分布在窦房结、
房间束与结间束、房室交
界、
房室束和普肯耶纤维中的一些特殊分化的心肌细胞，
胞浆中没有或很少有肌
原纤维，
因
而无收缩功能，主要具有自律性，有自动产生节律的
能力，同时具有兴奋性、传导性。无论
工作细胞还是自律细胞，
其电生理特性都与细胞上的离子通道活动有关，
跨膜离子流决定静
息膜电位和动作电位的形成。
根据心肌电生理特性，心肌细
胞又可分为快反应细胞和慢反应细胞。
快反应细胞
快反应细胞包括心房肌细胞、心室肌细胞和希
-
普细胞。其动
作电位
0
相
除极由钠电流介导，速度快
、振幅大。快反应细胞的整个
APD
中有多种内向电流和外向电
流参与。
慢反应细胞
慢反应细胞包括窦房结和房室结细胞，其动作电位
0
相除极由
L-
型钙电
流介导，速度慢、振幅小。
慢反应细胞无
I
k1
控制静息膜电位，
静息膜电位不稳定、易除极，
因此自律性高。有关两类细胞电生理特性的比较见表
1
。
表
1
快反应细胞和慢反应细胞电生理特性的比较
参数
快反应细胞
慢反应细胞
静息电位
-80~-95mV
-40~-65mV
0
期去极化电流
I
Na
I
Ca
0
期除极最大速率
200~700V/s
1~15V/s
超射
+20~+40mV
-5~+20mV
阈电位
-60~-75mV
-40~-60mV
传导速度
兴奋性恢复时间
4
期除极电流
0.5~4.0m/s
3
I
f
期
复
极
后
10~50ms
0.02~0.05m/s
3
期
复
极
后<
/p>
100ms
以上
I
k
,
I
Ca
,
I
f
二、静息电位的形成
静息电位
（
resting
potential,
RP
）是指安
静状态下肌细胞膜两侧的电位差，一般是外正
内负。利用微电极测量膜电位的实验，细胞
外的电极是接地的，因此
RP
是指膜内相对于零
的电位值。在心脏，不同组织部位的
RP
是不相同的，
心室肌、心房肌约为
-80~-90mV
，窦
< br>房结细胞
-50~-60mV
，普肯耶细胞
-90~-95mV
。
各
种离子在细胞内外的浓度有很大差异，
这种浓度差的维持主要是依靠位于细胞膜和横
管膜上的离子泵。如
Na-K
泵（
Na-K
pump
）
，也称
Na-K-ATP<
/p>
酶，其作用将胞内的
Na
+
转运
至胞外，
同时将胞外的
K
+
转运至胞内，
形成细胞内外
Na
+
和
K
+
浓度梯度。
Na-K-ATP
酶的磷
酸化需要分解
ATP
，
通常每分解一分子
A
TP
可将
3
个
Na
+
转运至膜外，同时将
2
个
K
+
转运
至膜内。
心肌细胞外
Ca
2+
（
[Ca
2+
]
0
）和细胞内
Ca
2+
（
[Ca
2+
]
i
）相差万倍，维持
Ca
2+
跨膜浓度梯度
的转运系统其一是位于细胞膜上
的
Na
+
/Ca
2+
交换体
（
Na
< br>+
/Ca
2+
exchang
er
）
，
它的活动可被
ATP
促进，但不分解
A
TP
，因而也不直接耗能。
Na
+
/Ca
2+
交换体对
N
a
+
和
Ca
2
+
的转运是双向的，
可将
Na
+
转入胞内同时将
Ca
2+
排出胞外（正向转运）
，也可将
N
a
+
排出而将
Ca
2+
转运至胞内
（反向转运）
。转
运的方向取决于膜内外
Na
+
、
Ca
2+
浓度和膜电位。无论是正向还是反向
转
运，其化学计量学都是
3
个
Na
+
与
1
个
Ca
2+
的交换，
Na
+
/
Ca<
/p>
2+
交换电流（
I
Na
/I
Ca
）为内向电
流，电流方向与
Na
+
流
动的方向相一致，
Na
+
内流而
Ca
2+
外排。经
N
a
+
/ Ca
2+
交换排出
Ca
2+
的
过程是间接地以
Na
泵的耗能活动为动力的。
另一个维持
Ca
2+
跨膜梯度的转运系统是位于肌
质网（
sarcoplasmic
reticulum, SR
）膜上的
Ca
泵起着主要作用。
Ca
泵也称
Ca
-ATP
酶，它每
分解一分子
ATP<
/p>
可将胞浆中
2
个
Ca
2+
逆电化学梯度转动至
SR
内，
使
[Ca
2+
]
i
降低到
0
.1?
mol·
L
-1
以下。心肌细胞膜上也存在
Ca-ATP
酶，可逆电化
学梯度将胞浆内
Ca
2+
转运至胞外。
带电功率离子的跨膜流动将产生膜电位的变化，
变化的性质和幅度决定于电流的方向和
强度。
离子电
流的方向
是以正电荷移动的方向来确定的；
正电荷由胞外流入胞
内的电流为内
向电流，
它引起膜的去极化；
正电荷由胞内流出胞外的电流称为外向电流，
它引起膜的复极
化或超极化。心室肌、心房肌的
RP
能保持稳定，是由于静息
状态下内向电流与外向电流大
小相等，电荷在膜两侧的净移动为零。决定
RP
的离子电流主要是
Na
+
和
K
+
。原因
是静息状
态下膜对
Ca
2+
几乎没有通透性，
其作用可以忽略。
Cl
-
是一个被动分布的离子，
它不决定
RP
，
而是
RP
决定它的分布。以上分析表明一个稳定的
RP
，
其外向的
K
+
电流和内向的
Na
+
电流
相等。
RP
主要取决于膜的
K
+
电导和
Na
+
电导。膜对哪一种离子的电导更大，
RP
就更接近
哪一种离子的平衡电位。静息时，
K
+
电导》
Na
+
电导，<
/p>
RP
接近于
K
+
平衡电位。
三、心肌细胞动作电位的产生机制
动作电位
（
action
potential, AP
）
是指一个阈上刺激作用于心肌组
织可引起一个扩布性的
去极化膜电位波动。
AP
产生的基本原理是心肌组织受到刺激时会引起特定离子通道的开放
及带电离子的
跨膜运动，
从而引起膜电位的波动。
由于不同心肌细胞具有不同
种类和特性的
离子通道，因而不同部位的心肌
AP
的开关及其它电生理特征不尽相同。
（一）心室肌、心房肌和普肯耶细胞动作电位
心室肌、心房肌和普肯耶细胞均属于快反应细胞，
AP
形态相似。
心室肌
AP
复极时间较长（
100~300ms
）
，其特征是存在
2
期平台。
AP
分为
0
，
1
，
2
，
3<
/p>
，
4
期。
0
期：
除极期，
膜
电位由
-80~-90mV
在
1~2m
s
内去极化到
+40mV
，
最大去极化速度可达
200~400V/s
。产生
机制是电压门控性钠通道激活，
Na
+
内流产生去极化。
1
期：
快速复极早期，膜电位迅速恢复到
+10±
10m
V
。复极的机制是钠通道的失活和瞬
间外向钾通道
Ito
的激活，
K
+
外流。在心外膜下心肌
Ito
电流很明显，使
AP
出现明显的尖
锋；在心内膜下心肌
该电流很弱，
1
期几乎看不到。
2
期：
平台期，
形
成的机制是内向电流与外向电流平衡的结果。
平台期的内向电流有
I
Ca-L
，
I
Na+/ Ca2+
，以及慢钠通道电流。其中最重要的是
I
Ca-L
，它失活缓慢，在整个平台期持续存在。
I
Na+/
Ca2+
在平台期是内向电流，参与平台期的维持并增加平台的高度。慢钠通道电流是一个
对
TTX
高度敏感的钠电流，参与平台期的维持。参与平台期的外向电
流有
I
k1
，
I
k
和平台钾
通道电流
I
kp
。
I
< br>Ca-L
的失活和
I
k
的逐渐增强最终终止了平台期而进入快速复极末期（
3
< br>期）
。
3
期
：快速复极末期，参与复极
3
期
的电流有
I
k
，
I
k1
和生电性
Na
泵电流。
3
期复极的
早期主要
是
I
k
的作用，
而在后期
I
k1
的作用逐渐增强。<
/p>
这是因为膜的复极使
I
k1
通道开放的概
率增大，后者使
K
+
外流增加并加速复极，形成正反馈，使复极迅速完成。
4
期
：自动除极期（又称舒张期自动除
极期）
，主要存在于自律细胞，如普肯耶细胞和
窦房结细胞。<
/p>
普肯耶细胞
4
期除极的最重要的内向电流
为
I
f
电流。
由于它激活速度较慢，
故
它的
4
期除极速率较慢。在普肯耶细胞
4
期除极的后
期，稳态的
Na
+
窗电流参与自动除极
过
程。窦房结细胞参与
4
期除极的离子
有延迟整流钾电流（
I
k
）
，起搏电流（
I
f
）
，电压门控性
I
Ca-L
< br>，
I
Ca-T
。这些离子电流没
有一个能独立完成窦房结的
4
期除极，外向
I
k
衰减，相当于内
向电流逐渐加
强，在
4
期除极中起主要作用，也是
4
期除极的主要机制；
I
f
超极化激活，故
在膜电位负值较大的细胞起较大作用；
Ca
2+
内流主要参与
4
期后半部分的除极。
心房肌动作电位与心室肌相
比，主要特点是：①
1
期复极较迅速，平台期不明显，因为
心房肌
I
to
电流
较强而
I
Ca-L
较弱；②
3
期复极和静息期有乙酰胆碱激活的钾通道
K
Ach
参与。
普
肯耶细胞属于快反应自律细胞，
其
AP
与心室肌相比一个显著区别是具有
4
期自动除
< br>极过程。
普肯耶细胞
I
k1
电流较强，
RP
可达
-90mV
。
0
期最大除极速率高；
它的
I
to
电
流较强，
1
期复极速度较快；它的平台期持续时间长，可达
300~500ms
。
（二）窦房结和房室结细胞动作电位
窦房结细胞属于慢反应细胞，其
AP
与心室肌相比一个特点是<
/p>
0
期去极化幅度小，没有
1
期和
2
期，由
0
期直接过渡到
3
期，也具有
4
期自动除极过程。另一个特点是窦房结产生
AP
各时相的离子电流也与快反应细胞不同。
0
期去极
化是
I
Ca-L
激活引起的，
激活过程较慢，
故
0
期
的去极化速度低。
3
期复极主要是由于
I
Ca-L
的失活和
I
k
的激活形成的，
I
KAch
也参与了
3
期复极。
< br>
房室结细胞
AP
的
0
期除极速度与幅度略高于窦房结，
而
4
期去极化速度较低。
四、心肌细胞的电生理特性
（一）兴奋性
1
．心肌兴奋性的产生机制
兴奋性
（
excitability
）是指心肌细胞受刺激后产生动作电位的能力。包括静息电位去极
化到阈电
位水平以及有关离子通道的激活两个环节。
对快反应细胞来说
，
形成
AP
的关键是钠通道的激活。<
/p>
当静息电位绝对值高于
80mV
时，
所有钠通道都处于可开放状态，
接受阈刺激即可产生动作电位。
随着膜的去极化，
电压门控
钠通道开放的概
率增大，
当刺激能使膜电位去极化到某一临界值时，
这一临界值
称为阈电位
（
threshold potential
）
，内向钠电流的强度充分超过了背景外向电流使膜迅速去极化形成<
/p>
AP
的
0
期。<
/p>
慢反应细胞形成
AP
< br>的关键是钙通道的激活而产生的。
2
．影响兴奋性的因素
心肌兴奋性主要取决于静息膜电位的大小及阈电位水平。
静息膜电位绝对值减
小，
阈电
位水平下降均能提高心肌兴奋性。其中阈电位水平是最
重要的。
决定阈电位的主要因素是钠通道的机能状态。
虽然钠通道的关闭状态和失活状态都是不
导通的，但它们对兴奋性的影
响却是截然相反的。关闭状态的通道越多，兴奋性越高；而失
活状态通道所占的比例越大
，
细胞就越不容易兴奋。
在此处简述一下钠通道的三种机能状态
。
根据钠通道的
Hodgkin-Huxley
（
H-H
）工作模型，电压依赖性钠通道受膜电位的影
响，在不
同电压影响下，通道蛋白发生构象变化而使通道不断转换于静息态（
resting
state
）
< br>、开放状
态（
open
state
）和失活状态（
inactive state
）
。通道内侧有
m
激活闸门和
h
失活闸门来控制通
道的开
启和关闭（图
6-1-2
）
。静息时，
m
门位于通道内，使通道处于关闭状态，即静息态；
兴奋时，在去极化作用下，
m
闸门激活而移出通道
外，使通道开放，
Na
+
内流，即为激
活态；
但在去极化作用下，
原来位于通道外的
< br>h
闸门也被激活，
而以稍慢的速度移到通道内部，
从
而使通道开放瞬间后失活而关闭，
即为失活
态；
随后在膜电位复极化的作用下，
m
和
h
闸门
又逐渐移到原来的位置，
即
m
闸门位于通道内，
h
闸门位于通道外，进入静息状态，此时兴
奋恢复正常。<
/p>
单从电压依赖性上看，
两个闸门几乎没有同时开放的可能性，
但两个闸门的动
力学参数相关很大，激活门开放的时间常数
τ
m
比失活门关闭的时间常数
< br>τ
h
小得多，若刺激
使膜从静息
状态迅速去极化时，
激活门迅速开放而失活门还未来得及关闭，
钠通道便进入两
个闸门都开放的激活状态，
此时
Na
+
内流。
随着失活门随后
的关闭，
钠通道便进入失活状态。
失活关闭状态的通道不能直接
进入开放状态而处于一种不应期。
只有在经过一个额外刺激使
通
道从失活关闭状态进入到静息关闭状态后，
通道才能再度接受外界刺激而激活开放。
这一
过程称为复活
（
recovery
）
。
钠通道的膜电
位在
-80~-90mV
时，
几乎全部
通道都处于关闭状态，
一旦迅速去极化，
钠通道开放的概率也很
高，
较低程度的去极化就可以激活钠通道，
因而阈
电位较低（负值较大）
，兴奋性较高。随着静息电位的减小，失活闸门逐渐关
闭或进入失活
状态的钠通道越来越多，
需较强的去极化才能激活
钠通道，
阈电位上移，
兴奋性逐渐降低甚
至消失。即
RP
的减小超过一定程度时阈电位会上移，使
RP
与阈电位的差距增大，兴奋性
减小甚至
消失。高血钾对心肌兴奋性的影响就是一个典型的实例。轻度高血钾使
RP
略微减
小（如从
-90mV
减少至
-80mV
）时，阈电位无显著变化，
< br>RP
与阈电位差距减少，故兴奋性
升高；重度高血钾时<
/p>
RP
进一步减小而使阈电位升高，兴奋性则降低。
此外，某些因素（如药物）通过改变钠通道激活和失活过程而影响兴奋性。例
如
1
类抗
心律失常药可使钠通道稳态失
活曲线左移，阈电位上移，兴奋性降低。
3
．兴奋性的恢复
< br>心肌兴奋后，兴奋性暂时丧失，随着复极过程的进行，兴奋性又逐渐恢复，其机制为随
着膜电位的增大，
失活状态的钠通道或钙通道逐步进入关闭状态，
< br>即复活过程。
复活是电压
和时间依赖性的，
在快反应细胞，
钠通道复活过程为电压依赖性，
根据
复极过程中膜电位的
变化，将心肌复极过程中的兴奋性分为以下几期：①绝对不应期，终
止于
3
期复极至
-55mV
左右，此期钠通道全部处于失活状态，不产生兴奋。②有效不应期，从
0<
/p>
期开始终止于
3
期
-66mV
左右，
比绝对不应期稍长，
在此期的后段，
强刺激可引起局部兴奋，
但不产生扩布
性的
AP
。③相对不应期，
< br>3
期复极从
-60mV
至
-80mV
期间，此期有部分钠通道复活，兴奋
性逐渐恢复，较强刺激有可能引起
AP
。④超常期，相当于<
/p>
3
期复极至
-80mV~-90mV
之间，
此期钠通道已近乎全部复活。
在慢反应细胞，
兴奋性的恢复表现为较大的时间依赖性，
兴奋性的恢复滞后于膜电位的
恢复。
（二）自律性
自律性
（
automaticity
）
是指细胞在没有外界刺激的条件下自动地产生节律性兴奋的特性。
通常以单位时间内产
生
AP
的次数来衡量自律性的高低。
自
律性产生的机制是
4
期自动除极，
参与
4
期自动除极的离子流前已叙述，最终结果形成一个净内向电流
而使膜去极化。
在正常心脏，窦房结的自律性最高，
70~80
次
/min
；其次是房室交界，
40~60
次
/m
in
；
心室传导系统自律性最低，
15
~40
次
/min
。由于窦房结自律性
最高，每当其它自律组织的兴
奋还没有发放之前，
窦房结的冲动
已经扩布下来，
而兴奋后的心肌细胞暂时处于不应期状态，
导致
其它自律组织的起搏活性始终表现不出来，
成为潜在起搏点。
窦
房结为心脏的正常起搏
点（
pacemaker
）
。当窦房结病变，自律性降低到潜在起搏点之下，或是它所发放的冲动不能<
/p>
下传时（如窦房阻滞、房室传导阻滞）
，潜在起搏点有可能成为有
效起搏点而发放冲动，形
成异位心律（室性心律、交界性心律等）
。潜在起搏点的自律性升高超过窦房结，将出现快
速性心律失常。
（三）传导性
传导性
（
conductivity
）心肌细胞膜的任
何部位产生的兴奋不但可以沿整个细胞膜扩布，
且可通过细胞间缝隙连接
（
gap junction
）
传导到另一个心肌细胞，
从而引起整个心脏的兴奋
和收缩。<
/p>
窦房结发出的兴奋首先经心房肌和心房肌中的几条细小的传导束
（房间束和结间束）
传
向房室和整个心
房，
再经房室交界到达房室束。
兴奋进入心室传导系统后，
沿走行于心内膜
下的左束支和右束支及其进一步分支形成的普肯耶纤
维，
传导至心内膜下心肌，
再传至心外
膜侧。兴奋由窦房结发出经上述途径传遍整个心脏，总共约需时
0.22s
。
心脏传导性由
0
期去极化速度和幅度决定。快反应细胞
0
期除
极化速率由钠内流决定，
慢反应细胞
0
期除极化由钙内流决定，因而抑制钠内流或钙内流都可抑制传导。
心律失常的发生机制
一、心律失常发生的几个基本机制
窦
房结是心脏的正常起搏点，
窦房结的兴奋沿着正常传导通路依次传导下行，
直至整个
心脏兴奋，完成一次正常的心脏节律。这其中的任一环节发生异常，
都会产生心律失常。
（一）自律性提高
1
．正常自律机制改变
正常自律机制改变是指参与正常舒张期自动除极化的起搏电流
动力学和电流大小的改变而引起的自律性变化。
窦房结起搏电流
为钙内流，
钙内流增加导致
自律性升高，形成窦性心动过速。阻
断起搏电流（
I
f
）或钙电流（
I
Ca
）均可使
4<
/p>
期的去极化
速率下降。
β
受体阻滞剂，迷走神经兴奋均可降低窦房结的自律性。反之，儿茶酚胺释放、
激
动
β
受体和心肌缺血等均可使
4
相斜率提高而增加自律性。
2
．异常自律机制形成
非自律性心肌细胞在某些条件下出现异常自律性称为异常自律
机制形成。
如工作肌细胞在缺血、
缺氧
条件下也会出现自律性。
异常自律机制的发生可能是
由于损伤造
成细胞膜通透性增高和静息膜电位绝对值降低。
这种异常自律性向周围组织扩布
就会产生心律失常。
（二）触发活动
触发活动（
triggered
ac
tivity
）
指冲动的形成是由于紧接着一个动作电位后的第
二次阈
值除极化即后除极所造成。触发活动引起新的
AP
发放，形成异位节律，是一种常见的形成
心律失常的机制。后除极可分
为：
1
．
早
后除极
（
early
afterdepolarization, EAD
）是一种发生在完全复极之前的后
除极，通
常发生于
2
、
3
相复极中。诱发早后除极的因素有药物、低血钾等。早后除极所触发的心律<
/p>
失常以尖端扭转型（
torades de
pointes
）心动过速常见。
2
．
迟后除极（
delayed
faterdepolarization,
DAD
）
是细胞内钙超载情况下，发生在动作
电位完全或接近完全复极时的一种短暂的振荡性除极。
DAD
大都由于心肌细胞内
Ca
2+
浓度
增加及由
Na
+
- Ca
2+
交换而导致
N
a
+
内流所致。细胞内钙超载时，激活钠钙交换电流，泵出
1
个
Ca
2+
，泵入
3
个
Na<
/p>
+
，相当于
Na
+
内流，引起膜除极，当达到钠通道激活电位时，引起动
作电位
。诱发迟后除极的因素有强心苷中毒、细胞外高钙及低钾等。
（三）折返
折返
（
reentry
）是指一次冲动下传后，又可顺着另一环
形通路折回而再次兴奋原已兴奋
过的心肌，
是引发快速型心律失
常的重要机制之一。
心脏的环行通道有解剖性环行通道和功
-
-
-
-
-
-
-
-
-
上一篇：雅思考试结构
下一篇：《黄帝内经》灵枢 ● 癫狂病篇第二十二