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FDA
批准的激酶小分子抑制剂类药物及分类一览
蛋白激酶
蛋白激酶
(Kinase)
是细胞生命活动重要的信号使者，可催化将
ATP
末端的
γ
-
磷
酸基团转移至底物上，从而将各种信号进行传递
(
图
1)
。蛋白激酶参与了众多的
生理过程，包括细胞增殖、存活、凋亡、代谢、转录以及分化等。药理学及病理
学研究表明，对于很多疾病，如肿瘤、炎症性疾病、中枢神经系统疾病、心血管
疾病及糖尿病等，蛋白激酶都是一个理想的药物靶点。
图
1 Mechanism of protein
kinases and related publications
对于蛋白激酶的研究始于
20
世纪
50
年代，
并
在
90
年代随着
MAPK/ERK
、
JAK
及
PI3
K
等信号通路的揭示而达到一个研究热潮。迄今为止，在人体中发现了
< br>518
种蛋白激酶，而编码具有激酶活性蛋白的基因则高达
900
多种。与之相对
应，
有关激酶
抑制剂的研究也逐步发展，
并在激酶作用机制的阐明过程中扮演了
重要角色，并成为重要的药物研究热点。该领域研究的文献数量也是逐年上升，
从侧面
反映了其在基础研究和药物发现中的重要性。
蛋白激酶抑制剂及其分类
过去的
15
年间，激酶抑制剂作为药物候选的研究取得了长足的进步，不论
是基
础研究还是在工业界。在人体现有药物靶点里面，蛋白激酶家族成员占比高达
10%(
FDA
批准药物分子靶点深度解读<
/p>
)
。
2001
年
，第一个激酶抑制剂类药物
Imatinib
获得
FDA
批准，成为该领域发展的里程碑，此后十年该类药物以平均
每年获批一种的速度稳步发展。
而在
2012
年
1
月至
2015
年
2
月期间，
小分子
激酶抑制剂类药物迎来爆发式发展，
共有
15
种新药获得审批。
截至
2
016
年
12
月底，共有
31
种小分子激酶抑制剂类药物获得审批，同时还有大量的化合物处
于临床或临床前研究中。
除此之外，科研人员还解析了超过
5000
种的蛋白激酶
或蛋白激酶
< br>-
抑制剂复合体的晶体结构，且超过五分之一的人类蛋白激酶具有明
确的小分子抑制剂。因此，小分子激酶抑制剂已成为药物研发的一个热点领域。
蛋白激酶尽管在一级序列上有所差异，
但在三维结构上却具有高度的保守性，
特
别是在催化活
性结构域附近。该区域存在一个
β
-
折
叠构成的
N-lobe
区域及
α
-
螺旋构成的
C-lobe
< br>区域，
而
ATP
结合在两者构成
的沟状区，
也是很多激酶抑制
剂的结合位点。
< br>活性位点附近还存在一条
Activation-Loop
，
通常末端存在一个
保守的
Asp-
Phe-Gly (DFG)
结构基序
(
图
2A)
。
图
2 Kinase
structure and different types of reversible small-
molecule kinase inhibitor
根据
结合模式的不同，
激酶抑制剂可分为不可逆及可逆两大类。
前者
指化合物通
过与
Cys
反应形成共价键
结合在
ATP
结合位点上，从而封闭
A
TP
的结合空间，
该过程具有不可逆转性。后者根据结合口袋区
域及
DFG
基序构象的不同，可分
为四
种主要的不同亚型
(
图
2B)
。类型Ⅰ为
ATP
竞争性抑制剂，结合与活性形
式
激酶
DFG
基序上的
Asp
残基。
类型Ⅱ抑制剂结合与非活性状态的激酶中
，其上
DFG
基序上的
Asp
残基朝向分子外侧。
而类型Ⅲ的抑制剂结合在
A
TP
附近别构
位点上，但同
ATP
结合口袋没有相互作用。类型Ⅳ抑制剂结合在远离
ATP
结合
位点的别构作用区域。
还有些激酶抑制剂，<
/p>
如双底物类抑制剂，
可以统一划分在
类型
Ⅴ里面，作用模式与上述四类有所不同。
图
3 Small molecular kinase
inhibitors approved by FDA in 2001-2016
在获批的
31
中小分子激酶抑制剂类药
物中
(
图
3)
，绝大多数为酪氨酸激酶抑制
剂，还有些属于丝氨酸
/
苏氨酸激酶抑制剂，只有
2014
年七月获批的
Idelalisib
属于脂激酶类抑制剂。根据靶点蛋白及药
物属性的不同，分类整理如下：
1. FDA
批准的可逆
NRTK(
非受体型酪氨酸激酶
)
抑制剂类药物
图
4 Reversible NITK
inhibitors
2. FDA
批准的可逆
RTK(
受体型酪氨酸激酶
)
抑制剂类药物
图
5 Reversible RTK
inhibitors-1
图
6 Reversible RTK
inhibitors-2
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