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FDA
批准的激酶小分子抑制剂类药物及分类一览
蛋白激酶
蛋白激酶
< br>(Kinase)
是细胞生命活动重要的信号使者，可催化将
ATP
末端的γ
-
磷酸基团转移至
底物上，
从而将各种信号进行传递
(
图
1)
。
蛋白激酶参与了众多
的生理过程，包括细胞增殖、存活、凋亡、代谢、转录以及分化等。药理学及
病理学研究表明，对于很多疾病，如肿瘤、炎症性疾病、中枢神经系统疾病、
心血管疾
病及糖尿病等，蛋白激酶都是一个理想的药物靶点。
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10
图
1 Mechanism of protein
kinases and related publications
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20
对于蛋白激酶的研究始于
20
世纪
50
年代，并在
90
年代随着
MAPK/E
RK
、
JAK
及
PI3K
等信号通路的揭示而达到一个研究热潮。
迄今为止，
在人体中发现了
518
种蛋白激酶，<
/p>
而编码具有激酶活性蛋白的基因则高达
900
多种。
与之相对应，
有
关激酶抑制
剂的研究也逐步发展，
并在激酶作用机制的阐明过程中扮演了重要角
色，
并成为重要的药物研究热点。
该领域研究的文献数量也
是逐年上升，
从侧面
反映了其在基础研究和药物发现中的重要性
。
蛋白激酶抑制剂及其分类
过去的
15
年间，激酶抑制剂作为药物候选的
研究取得了长足的进步，不论是
基础研究还是在工业界。
在人体
现有药物靶点里面，
蛋白激酶家族成员占比高达
10%(
FDA
批准药物分子靶点深度解读
)
。
2001
年，第一个激酶抑制剂类药物
1
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< br>Imatinib
获得
FDA
批
准，成为该领域发展的里程碑，此后十年该类药物以平均
每年获批一种的速度稳步发展。
而在
2012
年
1
月至
2015
年
< br>2
月期间，
小分子激
酶抑制剂类
药物迎来爆发式发展，共有
15
种新药获得审批。截至
2016
年
12
月
底，共有
31
种小分子激酶抑制剂类药物获
得审批，同时还有大量的化合物处于
临床或临床前研究中。除此之外，科研人员还解析了
超过
5000
种的蛋白激酶或
蛋白激酶
-
抑制剂复合体的晶体结构，且超过五分之一的人类蛋白激酶具
有明确
的小分子抑制剂。因此，小分子激酶抑制剂已成为药物研发的一个热点领域。
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32
33
蛋白激酶尽管在一级序列上有所差异，但在三维结构上却
具有高度的保守性，
特别是在催化活性结构域附近。
该区域存在
一个β
-
折叠构成的
N-lobe
区域及α
-
螺旋构成的
C-lobe
区域，
而
ATP
结合在两者构成的沟状区，
也是很多激酶抑制
剂的结合位点。活性位点附近还存在一条
Activation-Loop
，通常末端存在一个
保守的
Asp-Phe-
Gly (DFG)
结构基序
(
图
2A)
。
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2
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图
2
Kinase
structure
and
different
types
of
reversible
small-molecule
kinase inhibitor
根据结合模式的不同，
激酶抑制剂可分为不可逆及可逆两大类。
前者指化合物
通过与
Cys
反应形成共
价键结合在
ATP
结合位点上，从而封闭
ATP
的结合空间，
该过程具有不可逆转性。
后者根据结合口袋区域及
DFG
基序构象的不同，
可分为
四种主要的不同亚型
(
图
2B)
。类型Ⅰ为
ATP
竞争性抑制剂，结合与活性形式激
酶
D
FG
基序上的
Asp
残基。类型Ⅱ抑制
剂结合与非活性状态的激酶中，其上
DFG
基序上的
Asp
残基朝向分子外侧。
而类型Ⅲ的抑制剂结合
在
ATP
附近别构位点上，
但同
ATP
结合口袋没有相互作用。
类型Ⅳ抑制剂
结合在远离
ATP
结合位点的别构
作用
区域。
还有些激酶抑制剂，
如双底物类抑制剂，
可以统一划分在类型Ⅴ里面，
作用模式与上述四类有所不同。
< br>
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图
3 Small molecular kinase
inhibitors approved by FDA in 2001-2016
在获批的
31
中小分子激酶抑制剂类药物中
(
图
3
)
，绝大多数为酪氨酸激酶抑制
剂，还有些属于丝氨酸
/
苏氨酸激酶抑制剂，只有
2014
年七月获批的
Idelalisib
属于脂激酶类
抑制剂。根据靶点蛋白及药物属性的不同，分类整理如下：
51
1. FDA
批准的可逆
NRTK(
非受体型酪氨酸激酶
)
抑制剂类药物
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图
4 Reversible
NITK inhibitors
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2. FDA
批准的可逆
RTK(
受体型酪氨酸激酶
)
抑制剂类药物
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图
5 Reversible RTK
inhibitors-1
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图
6 Reversible
RTK inhibitors-2
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3.
FDA
批准的不可逆蛋白激酶抑制剂类药物
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