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附件
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生物等效性研究的统计学指导原则
一、概述
生物等效性
（
Bioequivalence, BE
）
研究是比较受试制剂
（
T
）
与参比制剂（
R
）的吸收速度和吸
收程度差异是否在可接受范围
内的研究，
可用于化学药物仿制药
的上市申请，
也可用于已上市
药物的变更（如新增规格、新增剂
型、新的给药途径）申请。
目
前
生
物
等
效
性
研
究
通
常
推
荐
使
< br>用
平
均
生
物
等
效
性
（
Average
Bioequivalence,
ABE
）方法。平均生物等效性方法只
比较药代
动力学参数的平均水平，
未考虑个体内变异及个体与制
剂的交互
作用引起的变异。
在某些情况下，
可能需要考虑其他分
析方法。例如气雾剂的体外
BE
研究可采用群体
生物等效性
（
Population Bioequivale
nce
，
PBE
）方法，以评价制剂间
药代动
力学参数的平均水平及个体内变异是否等效。
本指导原则旨在为以药代动力学参数为终点评价指标的生
物等效性研究的
研究设计、数据分析和结果报告提供技术指导，
是对生物等效性研究数据资料进行统计分
析的一般原则。
在开展
生物等效性研究时，
除参考本指导原则的内容外，
尚应综合参考
《以药动学参数
为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等
效性研究技术指导原则》
< br>和
《药物临床试验的生物统计学指导原
则》等相关指导原
则。
二、研究设计
（一）总体设计考虑
生物等效性研究可采用交叉设计或者平行组设计。
—
1
—
—
1.
交叉设计
生物等效性研究一般建议采用交叉设计的方法。
交叉设计的
优
势包括：
可以有效减少个体间变异给试验评价带来的偏倚；
在<
/p>
样本量相等的情况下，
使用交叉设计比平行组设计具有更高的检<
/p>
验效能。
两制剂、两周期、两序列交叉
设计是一种常见的交叉设计，
见表
1
。
表
1
两制剂、两周期、两序列交叉设计
序列
1
2
周期
1
T
R
2
R
T
如果需要准确估计某一制剂的个体内变异，
可采用重复交叉
设计。
重复交叉设计包括部分重复
（如两制剂、
三周期、
三序列）
或者完全重复（如两制剂、四周期、两序列）
，见表
2
和表
3
。
表
2
两制剂、三周期、三序列重复交叉设计
序列
1
2
3
—
—
2
—
周期
1
T
R
R
2
R
T
R
3
R
R
T
表
3
两制剂、四周期、两序列重复交叉设计
序列
1
1
2
2.
平行组设计
在某些特定情况下（例如半衰期较长的药物）
，也可以使用
平行组设计。
平行组设计因个体间变异给试验带来的影响较交叉
设计大，应有更严格的受试者入选条件，如年龄、性别、体重、
疾病史等，
且需使用合理的随机化方案确保组间的基线水平均衡
以得到更好的组间可比性
。
3.
其他设计
如果采用适应性设计等其他设计方法，
可参考
《药物临床试<
/p>
验的生物统计学指导原则》
，且应事先与监管机构沟通。
（二）样本量
试验
前需充分估计所需的样本量，以保证足够的检验效能，
并在试验方案中详细说明样本量估
计方法和结果。使用
ABE
方
法进行生
物等效性分析时，应基于明确的公式合理估计样本量。
不同的设计，对应的样本量估计公
式不同。
交叉设计的样本量需考虑的因素包括：
（
1
）检验水准
α
，通
常为双侧
0.1
（
双单侧
0.05
）
；
< br>（
2
）
检验效能
1-
β
，
通常至少为
80%
；
（
3
）个体内变异系数（
Within-subject
coefficient
of
va
riation
，
CV
w
%
）
，
可基于文献报道或预
试验结果进行估计；
（
4
）
几何均值
比（
Geometric mean
ratio, GMR
）
；
（
5
）等效性界值。平行组设计
—
3
—
—
周期
2
R
T
3
T
R
4
R
T
T
R
的样本量估计可参考一般连续型变量的样本量计算公式。
如果使用的分析方法没有明确的样本量计算公式，
也可以采
用计算机模拟的方法估计样本量。
（三）受试者脱落
为了避免研究过程
中因受试者的脱落导致样本量不足，
申请
人在进行样本量估计时
应考虑适当增加样本量。
一般情况下，
试验开始后不应再追加受试者。
已分配随机号
的受试者通常不
可以被替代。
（四）残留效应
使用交叉设计进行
BE
研究通过每个受试者
自身对照来增加
比较的精度，
其基本假设是所比较的制剂在下一
周期试验时均不
存在残留效应，
或残留效应相近。
如果交叉设计中存在不相等的
残留效应，那么对于
G
MR
的估计可能有偏。
研究设计时应
避免发生残留效应。如果发现存在残留效应，
申请人应当分析产生的可能原因，
提供相应的判断依据，
评估其
对最终结论的影响
。
三、数据处理和分析
（一）数据集
数据集事先需要在方案
中明确定义，
包括具体的受试者剔除
标准。一般情况下，
BE
研究的数据集应至少包括药代动力学参
数
集（
Pharmacokinetics
Parameter
Set
，
PKPS
）
、生物等效性集
（
Bioequ
ivalence Set
，
BES
）
。
用于不同药代动力学参数分析的受
试
者数量可能不同。
药代动力学参数集（
PKPS
）
：
包括接受过至少一次研
究药物
的受试者中获得的药代动力学参数数据集。
本数据集的作
用在于
—
—
4
—