-
第三部分：支气管激发试验测定标准
谢燕清
1
、宋元林
2
、孙兴国
3
、蒋雷服
< br>4
、王惠妩
5
、李琦
6
、阙呈立
7
、韩江娜<
/p>
8
、
赵桂华
9<
/p>
、杨文兰
10
、周明娟
< br>11
、赵海涛
12
、梁斌苗
13
、刘志军
14
、汪涛
15
、高怡
1
< br>、
郑劲平
1*
中华医学会呼吸病学分会肺功能专业组
1
广州医科大学附属第一医院广州呼吸疾
病研究所（呼吸疾病
国家重点实验室、呼吸疾病国家临床医学研究中心），
复
旦大学
附属中山医院呼吸科，
3
国家心血管病中心心肺功能检测中心，
4
江苏省人
民医院，
5
新疆医科大学第一附属医院，
6
< br>北京结核病胸部肿瘤研究所，
7
北京大
< br>学第一医院，
8
北京协和医院，
9
河南省人民医院，
10
上海肺科医
院，
11
广东省中
医院，
12
沈阳军区总医院，
13
四川大学华西医院，
14
中南大学湘雅第二医院，
15
华
中科技大学同济医院
*
通讯
作者：
郑劲平
（
jpzhenggy@
）
。
广州医科大学附属第一医院广州呼
吸疾病研究所
（呼吸疾病国家重点实验室、
呼吸疾病国家临床医学研究中心）
，
广
州
510120
2
课题基金：十二五国家科技发展计划项目：呼吸系统疾病防治研究
(
No.2012BAI05B01)
；十二五国家科技发展计划项目：临床医学研究协同
网络建
设示范应用研究
(No.2013BAI09B09)
一、
概述
支气管激发试验（
bronchial
provocation test
或
bronchial
challenge test
）是通
过物理、化学、生物等人
工刺激，诱发气道平滑肌收缩，然后借助肺功能指标的
改变来判断支气管是否缩窄及其程
度的方法，是测定气道高反应性（
airway
hyperr
esponsiveness
，
AHR
或
bronchial
hyperresponsivene
ss
，
BHR
）最常用、最
准确的临床检查。
目前，
无论
《全球哮喘防治创议
（
GINA
）
》
[1]
，
还
是中国的
《支
气管哮喘防治指南》
[2
]
和《咳嗽的诊断与治疗指南》
[3]
都将支气管激发试验阳性
列为不典型支气管哮喘或咳嗽变异型哮喘的重要诊断条件之一，
亦是哮喘治疗效
果评估的重要方法之一。
早在
1873
年，
英国
Blackleey
首先进行了支气管激发试验；
1975
年美国
Chai
H
[4]
等用肺功能测定仪进行了支气管激发试验
，并制定了相应的标准；
1981
年日
本滝岛任
[5]
等采用气道反应性测定仪（
Astograph
）进行了支气管激发试验。
20
世纪
80
年代以来支气管激发试验得到了广泛
的重视，将之应用于疾病研究和临
床诊断，并趋向标准化和规范化。目前，加拿大胸科协
会（
CTS
）
[6]
< br>、美国胸科
协会（
ATS
）
[7]
、欧洲呼吸协会（
ERS
）
[8-9]
均相继制订了支气管激发试验的操作
指南；我国
1997
年《支气管哮喘防
治指南》
[10]
的附录中，对支气管激发试验
也作了介绍；其后，相关研究也日益增加
[11-14]
。
支气管激发试验按刺激因素的来源（见表
1
）可分为化学试剂激发试验、生
物激发试验和物理激
发试验等；
按刺激的方法可分为吸入型激发试验和非吸入型
激发
试验；
按激发试验的作用机制是否直接引起气道平滑肌的收缩，
可分为直接
激发试验和间接激发试验
[15-19]
。目前吸入型激发试验是最常用的激发方法。
表
1
支气管激发试验的激发物
直接刺激
磷酸组织胺
胆碱类
乙酰甲胆碱、卡巴胆碱
乙酰胆碱、甲酰胆碱
前列腺素（
PG
）
PGF<
/p>
2
?
，
PGD<
/p>
2
白细胞三烯（
LT
）
LTC
4
、
LTD
4
、
LTE
4
刺激性气体
二氧化硫（
SO
2
）等
为了促进我国支气管激发试验技术的标准化、
规范化，
中华医学会呼吸病学
分会肺功能专业组参照上
述国内外指南的有关内容以及我国的研究实践，
以目前
我国最为
常用的磷酸组织胺和乙酰甲胆碱支气管激发试验为重点，起草了本指
南。
试剂
心得安
一磷酸腺苷
焦亚硫酸盐
神经肽
A
缓激肽
速激肽
阿司匹林
赖氨酸－阿司匹林
间接刺激
生理
运动
高通气
冷空气
渗透压
高渗盐水
低渗盐水
蒸馏水
甘露醇粉剂
生物
尘螨
花粉
动物皮毛
蟑螂
霉菌
豚草
二、适应症与禁忌症
年长儿童
[20-25]
及
老年人
[26]
与成人的气道反应性测定方法相似。本指南主要适
用于
≥6
岁且配合良好的儿童和成人，不适用于婴儿、学龄前儿
童和配合欠佳者。
（一）适应症
1.
临床疑诊为哮喘的患者
对临床症状不典型但疑诊为哮喘，特别是临床高度怀疑哮喘但支气管舒张试
验阴性的患者，
可以进行支气管激发试验检查；
一般不用于
临床已明确诊断的哮
喘患者，
尤其在急性发作期。
不典型的哮喘症状主要包括：
在吸入冷空气、
运动、
呼吸道感染、
暴露于工作场所或吸入过敏原后可引起的喘息、<
/p>
呼吸困难、
胸闷或
咳嗽等症状。
若支气管激发试验结果为阳性，
表明气道反应性增高，
< br>有助于临床
哮喘的诊断。
2.
慢性咳嗽查因的患者
引起慢性咳嗽的
原因众多，常见的有：咳嗽变异型哮喘（
CV
A
）
、上气道咳嗽
综合征（
UA
CS
）
、嗜酸粒细胞性支气管炎（
EB
）
、变应性咳嗽（
AC
）
、胃食管反
流性咳嗽（
GE
RC
）等。若支气管激发试验结果为阴性，表明无气道高反应性，
有助于临床排除
CV
A
的诊断
[27-28]
。
3.
反复发作性胸闷、呼吸困难患者
引起反复发作性胸闷、呼吸困难症状的原因众多，哮喘（包括胸闷变异型哮
喘
[29]
）是常见原因之一。支气管激发试验有助
于临床确诊或排除哮喘。
4.
对哮喘治疗效果的评估
哮喘患者经长
期治疗后，症状和体征消失，肺通气功能正常，且持续很长一
段时间仍能维持稳定，
此时可进行气道反应性测定，
若支气管激发试验结果为阴
性，或气道高反应性程度减轻，可调整治疗方案，予以减药或停药。
5.
变应性鼻炎患者
变应性鼻炎与哮喘密切相关，常同时存在，或先后发生。部分变应性鼻炎患
者
存在气道高反应性的现象
[30-32]
，
有可能发展为哮喘。
通过支气管激发试验筛查
出这部分患者
，对于哮喘的预防和早期干预具有重要的指导作用。
6.
其它需要了解气道反应性的疾病。
（二）禁忌症
1.
绝对禁忌症
（
1
）
曾有过致死性哮喘发作，
或近三
月内曾有因哮喘发作需机械通气治疗者
（
2
）对吸入的激发剂有明确的超敏反应；
（
3
）基础肺通气功能损害严重（第
< br>1
秒用力呼气容积（
FEV
1<
/p>
）＜
60%
预计值
或成人＜
1L
）
；
< br>
（
4
）不能解释的荨麻疹；<
/p>
（
5
）在过去
的
3
个月内有心肌梗死或中风；
（
6
）没有控制的高血压（收缩压＞
200mmHg
，或舒张压＞
100mmHg
）
；
（
7
）
有其他不适宜用力通气功能检查的禁忌
症
（详见第二部分：
肺量计测定）
。<
/p>
2.
相对禁忌症
（
1
）基础肺功能呈中度阻塞（
FEV
1
＜
70%
预计值）
< br>，但如严格观察并做好充
足的准备，则
FEV
1
＞
60%
预计值者仍可
考虑予以激发试验；
（
2
）
肺通气功能检查已诱发气道阻塞发生，
在未吸入
激发剂的状态下
FEV
1
即下降＞
20
％；
（
3
）基础肺功能检查不能很好配合的受试者（肺功能基础值测定不符
合质
控要求）
；
（
4
）近期呼吸道感染（＜
4
周）
；
（
5
）哮喘发作或加重期；
< br>（
6
）妊娠、哺乳妇女；
（
7
）正在使用胆碱酶抑制剂（治疗重症肌
无力）的患者不宜做乙酰甲胆碱
激发试验；正在使用抗组胺药物的患者不宜做组胺激发试
验。
三、试验前准备
（一）吸入激发物的制备与储存
磷酸
组织胺或乙酰甲胆碱现为临床上最为常用的激发剂，
两者皆为干燥的晶
< br>体，
需用稀释液稀释后才能用于吸入。
稀释液常用生理盐
水，
因其等渗且配制容
易，其缺点为略呈酸性（
pH
＜
7.0
）
。蒸馏水（注射用水）因其为低渗溶液，可诱
发气道痉挛而不宜作为稀释液。
不同的吸入方法需要配制的激发液浓度并不相同。
如果采用手捏式雾化吸入
法，磷酸组织胺或乙酰甲胆碱可配成浓度为
3.125mg/ml
、
6.25mg/ml
、
25mg/ml
和
< br>50mg/ml
的溶液备用（见表
2
）
；如果采用
Cockcroft
潮气呼吸法，磷酸组织胺
或乙酰甲胆碱可配成浓度为
0.03
mg/ml
、
0.06
mg/ml
、
0.125
mg/ml
、
0.25
mg/ml
、
0.5
mg/ml
、
1mg/ml
、
2mg/ml
、
4mg/ml
、
8mg/ml
、
16
mg/ml
、
32mg/ml
的溶液
备
用（见表
3
）
。不同浓度的激发液分别存储于不同的容器中，容器上应标明浓度
与配制时间，
置于
4
℃冰箱内保存，
可用
2
周。
使用前需从冰箱取出并
在室温下
放置
30 min
，温度过低
会影响雾化量。组织胺有遇光分解的特性，应避光保存。
乙酰甲胆碱结晶嗜水性很强，开
封后应存储于有干燥剂的容器内。
表
2
手捏式雾化吸入法激发液配制方法
取
激发剂
500mg
A
溶液
4ml
B
溶液
2ml
C
溶液
2ml
加
0.9%NaCl
10ml
4ml
6ml
2ml
配制所得溶液
50mg/ml
（
5.0%
）
25mg/ml
（
2.5%
）
6.25mg/
ml
（
0.6%
）
3.125mg/ml
（
0.3
%
）
表
3
Co
ckcroft
潮气呼吸法激发液配制方法
取
激发剂
100mg
A
溶液
3ml
B
溶液
3ml
C
溶液
3ml
D
溶液
3ml
E
溶液
3ml
F
溶液
3ml
G
溶液
3ml
H
溶液
3ml
I
溶液
3ml
加
0.9%NaCl
6.25ml
3ml
3ml
3ml
3ml
3ml
3ml
3ml
3ml
3ml
配制所得溶液
16mg/ml
8mg/ml
4mg/ml
2mg/ml
1mg/ml
0.5mg/ml
0.25mg/ml
0.125mg/ml
0.0625mg/ml
0.03125mg/ml
标签
A
溶液
B
溶液
C
溶液
D
溶液
E
溶液
F
溶液
G
溶液
H
溶液
I
溶液
J
溶液
标签
A
溶液
B
溶液
C
溶液
D
溶液
（二）雾化吸入装置
1.
射流雾化器：射流雾化器采用压缩气体（如瓶装的压缩空气、氧气或电
动
压缩空气）
作为气源，
借助高速气体流过毛细管孔口并在孔口产
生负压，
将液
体吸至管口并撞击，形成微细雾化颗粒（雾粒）<
/p>
，亦称气溶胶。此类型雾化器仅
需患者作潮气呼吸，易于掌握，无
需其他呼吸动作配合，对年老、年幼及严重气
促患者最为适用。
2.
手捏式雾化器：亦采用射流雾化原理，以手捏加压驱动雾
化器产生雾液；
操作者给药时应注意与患者吸气同步，
以求达到
最佳的吸入效果。
常用的手捏式
雾化器有
De Velbiss 40
雾化器或其仿造、
改进型。
材质为玻璃或塑料。
释雾量每
揿（
0.0030
±
0.0005
< br>）
ml
，
70%
～
80%
雾粒直径＜
5μm<
/p>
。操作较为简单，但需注意
操作方法的准确性。
< br>
3.
超声雾化器
超声雾化器通过电流的转换使超声发生器发生高频振荡，
经传导至液面振
动
产生雾粒。多数超声雾化产生之雾粒直径较小（
1μm
）
、均匀而量大（相同时间
内较射流雾化器释
雾量大
2
～
4
倍）
，
吸入时间过长可致气道湿化过度，
对支气管
哮喘或严重慢性阻塞性肺疾病患者并不合适。
此外，
超声作用也可能破坏某些激
发物成分，尤其是生物激发物。但利
用其释雾量大的特点，可用于高渗盐水、低
渗盐水或蒸馏水吸入激发试验。
（三）雾化吸入的影响因素
雾化吸入是通过雾粒
（携带激发试剂的载体）
在支气管树及
肺泡的沉积而起
作用的。
雾粒直径的大小、
吸气流量以及气道的通畅性均可影响雾粒在气道的沉
积，从而影响气道反应性。
1.
雾粒直径
最适宜的雾粒直径为
1
～
5μm
，雾粒过小（＜
0.5μm
< br>）不易在呼吸道停留而
随呼气排出，且所携带试剂能力有限（直径为
0.5μm
的颗粒只有
10μm
颗粒的
1/8000
大小）
；而雾粒过大（＞
10μm
）则被截留在上
呼吸道，不能进入支气管树
沉积而产生刺激作用。
2.
吸气流量
吸气流量增加可增加撞击沉积的机会而使雾粒更多地沉积在口咽部及中央
气道。
慢而深的吸气利于雾粒的重力沉积及扩散沉积，
因而使更多的雾粒沉
积于
外周气道和肺泡。
反之，
快速呼气
因使气道变窄及增加撞击沉积，
利于试剂的停
留作用。
3.
气道的通畅性
声门的闭合、气道口径的缩小（如气道痉挛）
、气道分泌物对雾
粒的截留或
阻塞气道等均可影响雾粒在气道内的沉积作用，
故气
道分泌物较多时应鼓励将其
咳出。
4.
鼻腔的过滤
< br>由于鼻腔的过滤作用，
直径＞
1μm
的颗粒多被过滤而使到达支气管及肺部的
试剂量不足。此外，试剂又可直接刺激鼻粘
膜而产生副作用。因此，推荐经口雾
化吸入，避免经鼻吸入。对于需用面罩吸入（如年老
、体弱、年幼病者）应同时
夹鼻。理想的雾化呼吸方式为：经口从残气量位缓慢吸气至肺
总量位（流量＜
1L/s
）
,
吸气末摒气（
5
～
1
0
秒）
，然后快速呼气。此方式适用于定量气雾吸入。
连续潮气呼吸病人多采用自然平静呼吸方式。
（四）受试者准备
测试前受试者应在
实验室休息至少
15
分钟。应详细了解受试者的病史、是
否曾经做过激发试验及其结果，
是否有严重的气道痉挛发生、
并做体格检查，
排
除所有激发试验的禁忌症。<
/p>
对于复查的病人，
重复试验应选择每天相同的时间进
行，以减少生物钟的影响。有些因素或试剂会影响气道的舒缩功能和气道炎症，
从而影响气道反应性，
导致试验出现假阳性或假阴性，
因此需
要在试验前停用这
些药物或避免这些因素（见表
4
）
。
表
4
支气管激发试验影响因素及其停用时间
停用时间
（
h
）
支气管扩张药
吸入型
短效（如：沙丁胺醇、特布他林）
4
～
6
中效（如：异丙托溴胺）
8
长效（如：沙美特罗、福莫特罗、噻托溴胺）
24
口服型
短效（如：氨茶碱）
8
长效（如：缓释茶碱或长效
?
2
受体兴奋剂）
24
～
48
糖皮质激素
吸入型（如：布地奈德、氟替卡松、丙酸倍氯米松）
12
～
24
口服型（如：泼尼松、甲泼尼龙）
48
抗过敏药及白细胞三烯拮抗剂
抗组织胺药（如：氯雷他定、扑尔敏、赛庚啶、酮替芬）
48
肥大细胞膜稳定药（如：色甘酸钠）
8
白细胞三烯受体拮抗剂（如：孟鲁司特）
24
其他
食物（如：茶、咖啡、可口可乐饮料、巧克力）
6
剧烈运动、冷空气吸入
2
四、常用方法
（一）手捏式雾化吸入法
钟南山等<
/p>
[33]
曾报道了手捏式激发试验，该法依据射流雾化原理，以手
捏加
压驱动雾化器产生雾液。每喷平均释雾量为
0.0030<
/p>
±
0.0005ml
，
< br>70
％～
80
％雾粒
直径＜
5μm
。共需要
5
个手捏式雾化器，分别加入生理盐水（
0.9%NaCl
）和
4
个不同浓度（
3.125mg/ml
、
6.25mg/ml
< br>、
25mg/ml
、
50mg/
ml
）的组胺或乙酰甲胆
碱（见表
5<
/p>
）
。测试时首先让受试者张口，上下齿距约为
2
～
3cm
，然后嘱受试者
努力深呼气至残气量（
RV
）位，操作者手持
直立的雾化器，开口置于受试者唇
外
1cm
处，对准口内，嘱受试者深缓吸气至肺总量（
TLC
）位（
约
2
秒）
，在吸
气开始后操作者同步用手挤捏雾化器的橡皮球，
使试剂喷出。
为缩短激发试验时
间，可根据具体情况选用下列方法：①对于高度怀疑或确诊为哮喘病者
，按
2
倍递增（常规程序）吸入激发试剂；②对于基础通气功能
正常的疑似哮喘病人，
其剂量可按
4
倍
递增
（简化程序）
，
但当
FEV
1
比基础下降超过
1
0%
时，即转回
2
倍递增法。
影响因素
表
5
手捏式雾化吸入法试剂顺序和剂量
顺序
1
2
3
4
5
6
7
8
9
常规程序（
2
倍递增）
浓度
3.125mg/ml
3.125mg/ml
6.25mg/ml
6.25mg/ml
25mg/ml
25mg/ml
25mg/ml
50mg/ml
50mg/ml
喷药次数
1
1
1
2
1
2
4
4
8
简化程序（
4
倍递增）
浓度
6.25mg/ml
6.25mg/ml
25mg/ml
50mg/ml
50mg/ml
喷药次数
1
3
3
6
8
累计剂量（
μmol
）
组胺
0.03
0.06
0.12
0.24
0.49
0.98
1.96
3.91
7.80
乙酰甲胆碱
0.05
0.10
0.20
0.40
0.80
1.60
3.20
6.40
12.80
（二）定量雾化吸入法
[34]
定量
雾化吸入法采用高压气源式射流雾化器。
雾化器的质量应达到要求，
雾
化颗粒的直径大小应＜
5μm
。
因气源的压力与流速影响雾化器的释雾量，从而影
响吸入试剂的浓度，因此每种新的雾化
器或压缩气源在使用前都应校对释雾量，
并因应不同的释雾量设计不同的给药方案（见表
6
、
7
）
。测试时让受试者要含紧
连接定量雾化吸入装置的咬嘴，
用口作深慢呼吸。
部分吸入装置在受试者吸气时
即
可自动触发仪器而喷出试剂，
每喷的持续时间均可设定，
每一浓
度的给药次数
也可预设，通过计算机可自动计算受试者吸入试剂的总剂量。
表
6
按照
0.16ml/min
功率设计的组胺支气管激发
试验（方案一）
浓度
释雾量（
ml/min
）
持续时间（
s
）
次数（次）
剂量（
mg
）
0.16
0.16
0.16
0.16
0.16
0.6000
0.3900
0.6025
0.8925
0.7900
3
6
8
12
5
0.078
0.241
0.952
1.264
0.078
0.319
1.271
2.535
累积剂量<
/p>
（
mg
）
0.9%NaCl
25mg/ml
25mg/ml
50mg/ml
50mg/ml
表
7
按照
0.9ml/min
功率设计的乙酰甲胆碱支气管激发试验（方案二）
浓度
0.9%NaCl
6.25mg/ml
25mg/ml
25mg/ml
50mg/ml
释
雾量
（
ml/min
）
持续时间（
s
）
次数（次）
剂量（
mg
）
累积剂量
（
mg
）
0.9
0.9
0.9
0.9
0.9
0.6000
0.4333
0.312
0.5008
0.4117
5
2
2
5
4
0.078
0.234
0.939
1.253
0.078
0.312
1.251
2.504
（三）
Cockcroft
测定法（潮
气吸入法）
[7]
采用射流雾化器持
续产生雾液，
用压缩气源与雾化器连接，
释雾量可通过气
体流量进行调节，一般要求为
0.13ml/min
< br>±
10%
。让受试者用口含住接口器，小
儿和老人等配合欠佳的受试者必要时可用面罩，
但需注意对局部如鼻子的刺激和
用药量的改变。开始雾化时，嘱受试者平静、均匀地潮气呼吸，雾化器需直立，
否则影响释雾量。吸入试剂浓度为
0.03
mg/ml
、
0.06
mg/ml
、
0.125
mg/ml
、
0.25
mg/ml
、
0.5 mg/ml
、
1mg/ml
、
2mg/ml
、
4mg/ml
、
8mg/ml
、
16 mg/ml
、
32mg/ml
，
每次
潮气呼吸吸入
2
分钟，
吸入后分别在<
/p>
30
秒和
90
秒
测定肺功能
1
次，
取
< br>FEV
1
高值；间隔
5
分钟后吸入下一浓度，
2
倍递增，直至
FEV
1
较基础值下降
≥20%
，
或达到最高浓度，
终止试验
。
对于基础通气功能正常的非哮喘病人，
可适当简化
程序，从较高浓度开始，或按
4
倍递增。
（四）滝岛任法（强迫振荡连续描记呼吸阻力法）
[35-38]
根据日本东京医科大学提供的试验流程，
采用
Chest
公司生产的
Astro
graph
气道反应测定仪连续潮气吸入乙酰甲胆碱溶液，
同时
采用强迫振动技术连续测定
呼吸阻抗
[39-42]
（包括胸廓、肺弹性阻力及气道的粘性阻力等）
。乙酰甲胆碱
10
个递增的浓度为
49μg/ml
、
98μg/ml
、
195μ
g/ml
、
390μg/ml
、
781μg/ml
、
1563μg/ml
、
3125μg/ml
、
< br>6250μg/ml
、
12500μg/ml
、
25000μg/ml
。第
1
个雾化器中是
2ml
生理
盐水溶液；第
2
到第
11
个雾化器为乙酰甲胆碱溶液，每种浓度各一个；第
12
雾
化器为支气管舒张剂。
每一浓度的吸入时
间为
1
分钟，
然后自动转入下一个浓度
继续吸入，
直至呼吸阻力升高
2
倍左右或吸至最高浓度时停止。
观察指标主要包
括：基础呼吸阻力（
Rrs
cont
）或其倒数基础传导率（
Grs
cont
）
、最小诱发累积
-
-
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