objective-照相
美国的新药申请制度
根据现行法律，所有新药在被批准上市前除了安全性之外，还
需有证明其有效性的
证据。
但没有一种药是绝对安全的，
认识这一点很重要。
不良反应多少总是有的，
只有当一
种药的利大于弊时，
FDA
才
会认为该药足够安全，因而批准上市。事实上，仅仅
25
年前，
美国药品法才开始具有权衡利弊的观念，而现在这种观念已成为新药审评中的关键。
1938
年《联邦食品、
药品和化妆品法案
》
首次要求新药在上市前应提供其安全性的证据，但直到
《
1962
年药品修正案》才要求生产厂家证明药品的有效性。现在任
何药品上市之前
FDA
都
要在彻底审评
的基础上尽快地决定资助人
（通常为生产厂家）
提交的研究报告
是否证明了该
药是安全的，并且对其预期用途是有效的。
1987
年
5
月，
FDA
颁布了一项法规，放宽有前途的实验药物的使用，
以便那些患绝症
和垂死的病人与以往相比能够早几年从那些药物中受益。
FDA
的评审员仔细审查
新药申请
中数目庞大的信息资料以评价新药的
有效性和安全
性。一个新药当资助人在临床实验开始前向
FDA
提交研究用
新药申请
（
IND
）的时候就首次
受到审查。在
< br>30
天之内，
FDA
必须让资助
人知道，据
FDA
判断，所提交的试验是否足够安
全。如果是的话，
IND
就被认为可行，临床研究就
能进行；如果不是，在资助人做出必要的
修正之前，
FDA
将此研究暂时搁置一边。
在人体试验的最后阶段，也就是大规模对照试验开始前，鼓励
资助人与
FDA
会面。
在会谈中，<
/p>
FDA
就资助人有研究计划的设计给予指导，以保证试验被人们接
受。正如
FDA
官
员所说的：在发现和
排除计划中那些以后在
新药申请
审查中会给我们带来麻烦的缺陷
方面，
我们是很有经验的。
我们不希望人们进行庞大的而又不可
能被认为是充分的而且也无良好对
照性的研究。
依照法律，在
FDA
接到
新药申请
（
NDA
）的那一天，“审评钟”就开始运行了。
F
DA
有
180
天审查
< br>新药申请
的时间，
结论是批准或否决。
< br>但是从第一天到批准的那天，
其间的时
间跨度几乎总是多
于
180
天。这是因为初步审查比较费时，而且通常有必要进
行多次审查
以解决由最初提交的资料所产生的问题。实际上平均批准时间大约需
2
年。
<
/p>
新药申请
审批的先后顺序是根据分类系统决定的。由于
FDA
人力、物力、财力有限，
优先权只能给予那
些最有潜在利益的药物，
例如，
抗艾滋病药享有最大优先权，<
/p>
其次是那些
对其他任何疾病比现存治疗方法有重大医学进展的药物
。
FDA
审评小组的成员同时将他们特殊的技术专业知识应用于
新药申请
的评审中。
化学家重点考察药品是如何组成的，生产控制和包装是否足以保证产品稳定性以及
所提出的标签是否精确反映疗效。
药理学家评价药物对实验动物的短期及长
期作用。
内科医
生评价药品的临床试验结果——不仅是治疗作用
，
也包括不良反应。
其他人员评价药物活性
成分被机体利用率及程度和药物的分布、
代谢及排泄方式。
统计学家评价每个对照研究的设
计、
统计分析的合理性以及基于研究
数据上的有关安全性和有效性的结论。
微生物学家评价
抗感染病
（抗生素、抗病毒药和抗真菌药）的数据。
<
/p>
当某个重要的新药即将批准的时候，要书写“批准依据摘要”，列举出
FDA
认为该药
安全有效的依据（如果资助人替
FDA
写好了摘要就可以节省一些时间）。每个评审员编辑
或撰写他（她）权限范围内的部分——化学、药理学等等。
新药评审过程中的任何时候，
FDA
都可以与资助人或研究者联系，讨论有关数据的
问题。实际上，
FDA
工作人员会参观研究现场，比
较
新药申请
中提供的结果和医生的病人记
录。如果
新药申请
的任何部分存在重大缺陷，资助人就须做更
多的工作。
归根到底，
FDA
是否批准一个新药上市的
决定可压缩至两个问题：
1.
实验结果是否充分证明药物的有效性？这个问题对抗高血
脂药研究来说是很容易回答的
——如果该药有效，血脂就会降低。但其他研究，如抗抑郁
药的试验就复杂多了。
2.
实验结果是否表明药品在标签所述使用条件下是安全的？评审中
应注意不良反应是否表
现出干扰性类型的现象。比如说他们必须分辨某些症状——如头痛
或便秘是由药物引起的，
还是独立产生（与药物无关）的。
为保证批准决定反映最新的安全
性数据，
在
新药申请
递交
4
个月后以及
FDA
发给公
司批准信
后，还有其他任何合适的时间，
FDA
都要求更新安全性数据。更新的内容必须报告新的不
良反应和已知反应在频率
或严重程度上发生的重大变化。
FDA
工作人员完成他们的评价后，由上级管理部门评审。接近
半数的
新药申请
由处级部门最
后评判。
其余的由药品中心的下一级管理部门批准或否决。
然后
FDA
通知申请人该药被批准、
基本批准或不批准。
在不批准的情况
下，
申请人可以修正
申请，
或撤回申请
或要求举行听证会。
一旦
新药申请
得到
批准，
只要公司的生产和销售系统
开始运行，药品即可上市。在
所有提交的
新药申请
中
FDA
大约批准
75
％。
美国副总统奎尔于
1991
年
11
月
13
日批示：
FDA
对药物批准过程的重大改革将大大缩短新
药过程。
在这项改革下
，
包括治疗重病和有生命危险的药物或目前尚无其他可用替代药物的
药物可加速审批，
以便患重病和有生命危险的病人将因此及早获得重要新药。
因此，
为了加
速研制拯救生命和消除痛苦的安
全和有效药物并增强美国的竞争力，
FDA
贯彻执行由保护竞<
/p>
争委员会建议的改革方案，主要是：
1
．局外评审：为了提高新药审批
效率，开始聘用非政府专家在
16
个月内对
8
－
12
种药物
进行临床评价，对积压的
新药申请
进行局外评审。
FDA
保留最终的批准权。
2.
扩
大顾问委员会的职能：
FDA
逐步扩大顾问委员会的职能，帮助
评审部门检查新药申报的
进展情况，它还在临床试验进行前，受聘于
FDA
对新药进行评审。
3
．扩大各单位（机构）评审委员
会的作用：机构委员会在临床试验的药物设计和审查方面
为新药研制者提供有价值的帮助
。
FDA
将依据机构评审委员会的鉴定批准研制发起者进行人<
/p>
体试验。
4
．灵活解释有效性标准：
FDA
将努力寻找一种方式以对有效性做出合乎法律要求的解释。
5
．加速审批过程。
6.
美国对国外审批的认可：政府和
FDA
特别优先考虑与其他工业化国家的协调一致，这种
协调一
致将使美国能够认可外国对药物的审批，
使美国的患者更快的接受更多更重要的治疗
药物。
FDA
目前特别优先考虑以下几个方
面：①开始双边洽谈，以建立各国之间新药评审的
互惠性。
②同
其他先进的工业化国家建立临床试验的共同标准。
③建立申请新药审批递送资
料的共同格式。
④建立动物试验所需要的共同数目。
各国之间新药评审的互惠性将开辟国际
市场，为患者更早的提供安全有效的新药。
FDA
新药许可申请、审核及管理
<
/p>
FDA
）管辖之内，药物审评及研究中心
（
Center for Drug Evaluation
and Research,
简称
CDER
）专司新药之审核。该中
心之下分成二室：新药物审评第一室（
office of Drug Evaluation
Ⅰ）新药物审评
第二室（
office of Drug Evaluation
Ⅱ）。新药审评第一室管辖五个药物科，新药
审评第二室则管三个药物科
，在这八个药物科内，每一科约有
30
～
5O
名专门人
员负责各项新药审评工作，
整个药物审评及研究中心是一个庞大的组织，
而新药
申请及
审评整个过程繁杂，必须逐步进行。
药物审评及研究中心（
Center for Drug
Evalution and Research
，
CDER
）
之组织说明如下：
1
．秘书室（
Executive
Secretariant Staff
）
2
．总务室（
Office of
Management
）
（
l
）药物资记中心（
Drug Information
Resource
）
<
/p>
（
2
）医学图书馆（
Medical Library
）
（
3
）总务及王计（
Management and
Budget
）
（
4
）资讯系统设计（
Information System Design
）
3
．专业进修室（
Professio
nal Development
）
4
．顾问团（
Advisors
and Consultants Staff
）
5
·前导性新药审评（
Pilot
Drug Evaluation
）
6
．非处方药审评室（
office
of OTC Drug Evaluation
）
（
1
）单篇非处方药审评室（
MonograPh Review
Staff
）
（
2
）非处方药政策性科（
OTC Drug Policy Staff
）
（
3
）医学审评科（
Medical Review
Staff
）
在食品及药物管理局（以下简称
7
．非专利处方药室（
office
of Generic Drugs
）
（
1
）化学第一科（
Chemistry
Ⅰ）
< br>
（
2
）化学第二科（
Chemistry
Ⅱ）
（
3
）生体
相等性科（
Bioequivalence
）
< br>
8
．研究发展室（
Office
of
Research
Resources
）
（
1
）研究及试验科（
Research
and
Testing
）
（
2
）药品分析科（
Drug
Analysis
）
（
3
）生体药学科（
Biopharmaceutics
）
（
4
）
临床药理科（
Clinical
pharmacology
）
9
．新药标准室（
Office
of
Drug
Standards
）
（
l
）新药市场广告及信息科（
Drug
Marketin
g
，
Advertising
and
Communi
catio
ns
）
10
．新药合法性室（
Office
of
Compliance
）
（
1
）新药信息科（
Drug
Labeling
Compliance
）
（
2
）新药品质审核科（
Drug
Quality
Evaluation
）
（
3
）新药产品及制造品质科（
Mahufacturing
and
Product
Quality
）
（
4
）科学性侦查科（
Scientific
Investigations
）
（
5
）新药管理科（
Regulatory
Affairs
）
< br>11
．新药流行学及统计生物学室（
Office
of
Epidemiology
and
Biostatistics
）
（
1
）流行学及监视科（
Epidemiology
and
Surveillances
）
（
2
）生物统计科（
Biometrics
）
< br>
12
．新药审评第一室（
Office
of
Drug
Evaluatio
n
Ⅰ
,ODEI
）
（
1
）心脏药物科（
Division
of
Cardio
－
Renal
Drug
Products
）
（
2
）神经药物科（
Division
of
Neuropharmacological
Drug
Products
）
（
3
）肿瘤肺药物科（
Division
of
Oncology
and
Pulmonary
Drug
Products
）
（
4
）影像、手术及牙药物科（
Division
of
Medical
Imaging
Surgical
an
d
Dental
Drug
Products
）
（
5
）胃肠及凝血药物科（
Division
of
Gastrointestinal
and
Coagulation
Dr
ug
Products
）
13
．新药审评第二室（
Office
of
Drug
Evaluation
Ⅱ
,
ODE
Ⅱ）
（
1
）新陈代谢及内分泌药物科（
Division
of
Metabolism
and
Endocrine
Drug
ProductS
）
（
2
）抗传染药物科（
Division
of
Anti-Infective
Drug
Products
）
（
3
）抗病毒药物科（
Division
of
Anti
—
Viral
Drug
ProductS
）
二、新药申请
（一）药物的定义
依据联邦食品药物及化妆品法第二章第
201
节，药物的定义如下
:
l
．美国药典，同种治疗法药典
,
或者国家处方集（
National
Formulary
）中所
列的物质。
2
．任何物质用于人或动物以利诊断、治愈、治疗、预防疾病。
3
．任何
物质用于改变人体或动物构造或功能。
< br>4
．任何物质属于上述
1
、
2
或
3
的一部分。
药物定义范围广泛，本
文着重于人用新药，不包括生物制剂在内。
（二）新药申请手续
新药申请可分为两个阶
段，即新药临床试验申请。
(Investigational
New
Dru
g
< br>Application
，简称
IND
< br>）及新药上市许可申请（
New
Drug
Application
，简称
NDA
）。
1
．新药临床试验申请
（
IND)
一般新药试验申请的目的是请求
< br>FDA
核准进行第一次人体临床试验，不管
是否已
在美国之外其他各国进行人体试验，只要是在美国申请，需填
Form
F
DA1571
表。及
Form
FDA1572
表。
新药试验申请所提出的
内容应包括新药的物理化学性质、临床前（
preclinica
l
）或非临床（
nonclinical
），以及健康志愿者（
healthy
volunte
er
）或病人使用
的经验
［若是已在美
国以外之国家取得人体试验结果，
最重要的资料是第一次在
美国
进行人体试验的计划书
（
clinical
protoco
l
）］。进一步说明，新药试验申
请至少应包括下列资料：
（
1
）
药物的化学名称、
分子式、
构造、
投药方式
（
口服、
注射或其他方法）
，
如无商标名
称
trade
name
）亦可先用公
司暗码名称（
code
name
）代替。
（
2
）主要成分及所知之非主要成分（没作用的成分）及所测得之杂物（
imp
urities
），并列出成分组成。
（<
/p>
3
）供应药物公司的地址。
（
4
）药物来源，工厂设备（
facilities
）及质量控制（
controls
）的资料以说明
如何制造、包装等，以确保药物的认定（
identity
）、效力（
strength
）、质量（<
/p>
q
uality
）及纯度（
purity
）。
（
5
）所有临床前之动物药理实验、毒性试验资料、动物毒性试验，须遵照优
良实验室规范
（
GLP
）。若未遵照是项规定，则应加以说明。
（
6
）一份依据临床前动物实验的结果—确定该新药物第一次用于人体实验相<
/p>
当安全（
reasonably
safe
）的声明。
（
7
）一份提供所有相关资料—包括其可能发生副作用之临床研究员手册（
C
linical
Investigator
’
s
Brochure
）。
FDA
药品审评成员的组成及其主要工作内容
一、人员组成
:
FDA
药品审评成员一般由药剂师、药理学家、临床医生、药代动力学家、统计学
家
和微生物学家组成。
二、主要工作内容
:
1.<
/p>
药剂师主要评价药品的组合、配伍、生产工艺控制以及包装的合理性
,
以确保
产品的稳定性以及标签说明与实际药效的一致性
;
2.
药理学家主要评价短期及长期的实
验动物的毒性和药效问题
;
3.
临床
医生主要评价临床试验的结果
,
包括疗效和不良反应
;
4.
统计学家主要评价实验设计的含理性
,
统计分析的正确性
,
以及安全性、
有效性
结论的真实性。
5.
微生物学家主要评价抗感染方面的数据
(
包括抗细菌、抗病毒、抗真菌方面
)
。
由于这类药品最终是作用于微生物而不是人体
,
所以评审标准有别于其他类药
品
;
6.
药代动力学家主要评什药品的活性成分
,
被体内利用的情况以及体内的分布过
程、
代谢及排泄等问题。
他们还评价药品所拟定标签的给药方案是否有足够的根
据。
药品评价与研究中心的组织机构简介
一、构成
:
FDA
< br>药品评价与研究中心根据工作性质分为若干个评价室和测试研究室
,
具体机
构设置是
:
中心领导办公室
审批管理办公
室
药物学室
药物评价一室
药物评价二室
管理办公室
临床药理及生
物制剂室
通用名药办公室
药物评价三室
药物评价四室
培训交流中心
药物评价五室
流行病及生物统计室
总务
室
新药化学室
测试研究室
二、宗旨
:
FDA
< br>药品评价与研究中心
(Center for Drug Evaluation
and Research,CDER)
旨
在通过药品的开发和
评价
,
促进、保护和提高公众健康。
1.
审批将要上市的新药
,
以确保其具有与药品标签上的功能主治相一致
,
从而为
用药的准确与安全提供便利
;
2.<
/p>
对目前尚无合适治疗手段的危重病的药品研究
,
< br>特别是为具有前途并正在从事
开发的试验药品能尽早开发形成产品提供方便
;
3.
促进革新
,
在药物开发过程中
,
捉供科技导向
;
4.
确保在药品研究中
,
受试者的安全及权益得到应有的保护
;
5.
确保上市后药品的质量和安全。
FDA
新药申报综述
概述
FDA
对新药审评的顺序规定
NDA
需要提交的资料
申请书有关规定
技术材料的原件要求
概
述
美国对进口药品的分类与管理基本
上是用同样的方式与规则
,
并无特殊
的
不同。
在美国
,FDA
执行的法律和规章的要求中指出
:
所有在美国生产和
加工处理
药品的机构需要向
FDA
注册
;
所有在美国市场销售
,
包括进口的药品均需向
FDA
登记。
由此可见
,
在美国药品的注册是指药品生产加工机构进
行注册
;
而登记是指
市场销售的药品需
进行登记
,
二者对象不同。
新药申报包括
IND
和
NDA
。
IND
是药品临床研究申请。
而
NDA
是指新药研究
完成了非临床及
临床研究之后
,
将全部研究资料整理好上报
FDA
申请生产的审批
过程。新药申报一般需
4
个月至
10
年时间
,
平均约
20.8
月
。
对新药的审批分为两大阶段。
第一
阶段为
IND,
即批准进行临床试验
;
第二阶
段为
NDA,
< br>即批准新药生产和上市
,
在美国各州作为商品流通。
临床试验分为四期
,