-
一．简介
非甾体抗炎药
( no n- steroidal ant
i- inf lammatory dr ug s, NSAIDs)
是指具有解
热、镇痛和消
炎作用而非类固醇结构的药物。临床应用极为广泛
,
是仅次于抗感染药的第二大类药物
1
。
非甾体抗炎药是急、慢性风湿性疾病的非类固醇一线治疗药物
,
具有抗炎、止痛和解热等作
用
,
主要用于炎症免疫性疾病的对症治疗
,
能有效缓解肌肉、关节及炎症免疫性疾病的局部
疼痛、肿胀等
,
广泛用于腰背痛、牙痛、痛经、急性痛风、外伤或手术后疼痛、癌痛等的治
疗
,
且无成瘾性和依赖性的特点。
据不完全统计
,
全世界大约有
< br>1
亿多人在服用
NSA ID s,
< br>其
中有一半以上是老年患者。每天约有
3 0 0 0
万关节炎患者服用
NSAIDs
，在我
国最保守估
计每年至少有
500
万<
/p>
OA
患者和
4 2 0
万
R A
患者在服用
N S A I D s
。在中国由于各种原
因引起的急慢性疼痛的患者约占门诊总人数的
1/ 5~ 1/ 4,
因此
,
可以说
N SA ID s
是临床医
师特别是骨科大夫应用较多的药物之一
2
。随着此类药物的研究进展
,
其临床使用范围在不
断扩展。
二．发展简史
以阿司匹林为代表的
N S A I D s
，具有神奇的、源远流长的历史。追溯到公元前约
460
年
至
377
年希波克拉底曾经使用柳树皮来治疗骨骼肌肉疼痛；
1 7 6
3
年的英国传教士爱德蒙
特·
斯通<
/p>
（
E d m a n dS t o n e
）
第一次比较科学的描述将柳树叶煎液作为一种抗炎药；
1828
年德国慕尼黑药学教授约翰·
布赫勒
（
Johann Buchner
）
提取出柳树皮中的有效成分水杨苷，
次年汉立·里劳西（
Henri
Leroux
）获得其结晶；水杨酸则是意大利
化学家雷非·皮立亚
（
Raffaele Piria
）首次从水杨苷中获得，
1859
年德国化学家
赫尔曼·柯比（
Hermann Kolbe
）
完成了鉴定及合成其化学结构的工作，
1 8 7 4
年水杨酸开始生产；鉴于水杨酸的胃肠道刺
激性和不适的口感，
1 8 9 7
年德国拜耳公司的化学家霍夫曼（
H o
f f m a n n
）成功合成了
乙酰水杨酸；随后拜耳
公司的首席药理学家海里希·狄里舍（
H e i n r i c hDresser
）通过自
身实验和随后的动物实验证明乙酰水杨酸具有良好的抗
炎和镇痛作用，
并于
1899
年注册
了
商品名为阿司匹林（
Aspirin
）
。此后的
100
多年来，阿司匹林
深受医生和患者的青睐，作为
NSAIDs
的原形药并成为药物
史上的一颗“常青树”
3
。
1898
年
,
由德国拜尔药厂首先合成的阿司匹林是最早用于风湿热及关节炎的治疗药物。由
于其
在大剂量时才能发挥消炎止痛作用并伴随明显的胃肠道副作用
,
逐渐被新上市的
NSAID
所取代。
1952
年
,
保泰松
(
苯丁唑酮
)
问世
,
为第一个被命名的非甾体抗炎
药。因
其强大的抗炎镇痛效应而广泛用于风湿病的治疗长达
30
多年。
至
20
世纪
80
年代
,
因相关
的不良反应
,
如粒细胞和血小板减少
,
甚至再生障
碍性贫血等不断出现而逐渐被限制使用或
禁用。
1963
年
,
吲哚乙酸类
NSAID
的代表药物消炎痛
(
吲哚美辛
)
上市
,
虽然其抗炎、镇
痛和解热作用较强
,
但因胃肠道、肝脏和肾脏等毒副作用仍然很严重而逐渐少用。
1
969
年
,
1
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布洛芬
(
异丁苯丙酸
)
上市
,
随之丙酸类
< br>NSAID
的萘普生
(
甲氧萘丙酸
)
苯乙酸类
NSAID
的双氯灭痛
(
双氯芬酸
)
昔康类
NSAID
的炎痛喜康
(
吡罗昔康
)
等相继面世。它们既能保
持良好的疗效
,
又能明显降低药物不良反应的发生率和严重程度
,
受到医患双方的偏爱。
20
世纪
80
年代
,
新型烯醇酸类
NSAID,
如美洛昔康
;
磺酰苯胺类
NSAID,
如尼美舒利
;
萘基
烷酮类
,
如萘丁美酮先后上市
,
在维持原有
NSAID
疗效的基础上
,
这些药物的副作用又有
所下降。
20
世纪
90
年代由于环氧合酶
- 1( COX1 )
和环氧合酶
- 2( COX2 )
的发现及其生理
作用的揭示
,
先后研制出
COX2
特异性抑制剂即昔布类<
/p>
NSAID,
已经上市的药物包括塞来
昔布
( Celeco xib,
西乐葆
)
、
罗非昔布
( Rofecox
ib, Viox x,
万络
)
、
瓦德昔布
( Valdeco
xib,
戊
地昔布
)
、帕瑞昔布
( Par
ecox
ib)
、依妥昔布
( Etor icox ib)
等。治疗类风湿性关节炎
( RA)
和骨关节炎
( OA)
、各种原因引
起的疼痛、肿瘤以及神经退行性疾病有很好的疗效
4
。
21
世
纪初
,
新型的
NSAID
替尼达普
(
T
enidap)
上市
,
它是脂氧合酶
(
5-
LOX)
环氧合酶
(
COX)
双效抑制剂。理论依据是
,
花生四烯酸经历
COX
和
5-
LOX
两种酶的代谢
,
在
NSAID
阻
断前列腺素合成的同时
,
LOX
催化的代谢产物白三烯
(
Leur
otr
iens,
LTS)
之生成将相对增
加
,
而
LT S
又是一类重要的致炎物质
,
这就要求新型
NSAID
必须对
COX
和
5- LOX
产生
双重抑制作用。替尼普达除了用于类风湿性关节炎效果显著外
,
对银屑病也有效
,
不良反应
仅为轻微的胃肠不适。达布飞龙
( Darbufelone)
、利克飞龙
( Licofelone)
正在研发试验中
5
。
三．分类
NSA ID s
有多种分类方法。
1..
按化学结构分为
7
大类：甲酸类
:
也称水杨酸类
,
代表药物是阿司匹林
等
;
乙酸类
:
代表药
物为双氯芬酸钠、吲哚美辛等
;
丙酸类
:
代表药物为布洛芬、奈普生等
;
昔康类
:
吡罗昔康、
美洛昔康等
;
昔布类
:
塞来昔布、罗非昔布等
;
吡唑酮类包括
氨基比林、保泰松等
;
其他
:
尼美
舒利等。
2.
根据其对花生四烯酸
(AA)
的不同代谢途径来分类。按其对环氧酶
(COX)
、脂氧酶
( LOX)
的代谢途径作用强度不同可分为环氧酶抑制剂、环氧酶
/
脂氧酶抑制剂或脂氧酶抑制剂
6
。
3
根据
NSAIDs
的作用机制，可分为以下几类：
COX-2
选择性抑制药：塞来昔布、罗非昔布、尼美舒利等。
COX-1
高选择性抑制药：阿司匹林、吲哚美辛、舒林酸、吡罗西康、
托美汀等。
COX-1
低选择性抑制药：布洛芬、对乙酰氨基酚等。
COX
无选择性抑制药：萘普生、氟比洛芬、双氯芬酸、萘丁美酮等
7
。
四．作用机制
非甾体抗炎药主要通过抑制环氧合酶
( cycloox yg
enase, COX) ,
阻断花生四烯酸转化为前列
腺素
(
prostaglandins,PGs) ,
从而产生解热、
镇痛和消炎作用，
其作用机制主要分为以下几种。
1
．环氧酶和脂氧酶途经
在关节炎症中
,
重要的炎症因子主要有前列腺素和白三烯
,
它们均
4
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6
7
可促进白细胞趋化
,
增加血管通透性
,
促进组织红肿
;
此外
,
前列腺素还可以使痛觉神经末
梢增敏
,
产生疼痛。大多数组织中的磷脂都含有花生四烯酸。在炎性、肿瘤等各种病理条件
下
,
各种组织细胞受到刺激的细胞膜磷脂在磷脂酶
A2
的作用下释放花生四烯酸
( AA) , AA
有两种主要代谢途经
:
!
花生四烯酸经过脂氧酶
(
LOX)
作用产生白三烯
;
花生四烯酸经过环<
/p>
氧酶作用催化形成前列腺素
PGG2,
再经内过氧化物酶催化形成
PGH2, PGH2
在异构酶作用
下生成
PGE2,
在血栓素合成酶作用下生成血栓烷素
TXA2
和血栓素
TXB2
。前列腺素
( PGs)
、
血栓烷素
(
TXs)
、
白三烯
( LTs) <
/p>
是三种主要参与炎性反应的生物活性物。
而
NSAIDs
主要是通过抑制环氧化酶
( COX)
、
阻断前列腺素和血栓素
TXA2 <
/p>
的产生而起到抗炎、
镇痛、
退热、抗血小
板聚集等作用
8
，
9
< br>。
2.
COX
家族
/
COX
异构体理论
目前，发现三种
COX
酶，
C
OX-1,COX-2H
和
COX-3.
一般认为
COX- 1
和
COX-
2
为两种同工酶
:
。研究表明
10
, COX- 1
属于体内的正常成分
,
在
大多数组织中均有表达
,
激活后促进前列腺素的合成
,
具有保
护胃黏膜及调节肾血流量等功
效。
COX- 2
是诱导酶
,
存在于炎症部位
,
如滑膜细胞、
嗜中性粒细胞和巨噬细胞内
,
在致炎
因子的诱导下激活
,
其产物导致炎症介质释放
,
诱发疼痛和炎症。
NSAIDs
对两
者抑制强度
的差异可导致不同的药理效应
:
抑制
COX-1
可减少胃肠道及肾脏
等部位生理性前列腺素的
产生
,
从而表现出各种毒副作用
;
抑制
COX-2
则可抑制炎症组织前列腺素的产生
,
从而发
挥抗炎、消肿和镇痛作用。然而
,
随着对
COX
研究的进展
,
越来越多的证据显示两种
COX
生理和病理功能上有很大重叠
:
发现
COX-1
不仅是结构酶
,
也是诱导酶
;
而
COX-2
不仅是
诱导酶
,
也是结构酶
3
。正常情况下
,
各组织细胞中仅表达非常少量的
COX-2,
但当病理状态
下炎症处
,
COX-2
表达急剧增加
,
尤其是在急性炎症反应中起主要作用。但是生理情况下
,
COX-2
也在大脑、
输精管和肾皮
质的表达较多
,
在小鼠的实验中证实
COX-2
的基
因表达对
其正常生理功能是有影响的
,
提示适量的
COX-2
基因在某些组
织某些特定时期的表达是身
体所必需的。因而
,
不断有基础研究和临床研究表明
COX-2
< br>选择性抑制剂会造成尿钠和尿
量减少、
急性尿潴留
,
可能影响骨骼修复
3,
8
。
特异性
COX-2
抑制剂
(
如罗非昔布
)
因打破
体内
COX-1
与
COX-2
的平衡而具有潜在的心血管危险性
,
因而传统所谓
( COX-2
抑制作用
越特异
,
< br>副作用越小
)
的观点可能是错误的
11
。
2002
年
, Simmons
研究组发现
COX-1
的变异
型
,
命名为
COX-3,
而它在人体内的
作用机制和前两种同工酶也不同。但人体内
COX-3
是
不是
COX-1
的变异或
COX
同工酶目前还没有肯
定的答案
9
。
3
NSAIDs
的作用机制除此之外
还包括
:
解除氧化磷酸化偶联
;
从血浆蛋白里置换出内
源性抗炎多肽
;
抑制溶酶体酶释放
;
抑制补体活化
;
拮抗激酶活性及其产生
;
抑制氧自由基
产生
;
抑制白细胞聚集和黏附
8
。
不同的
NSAIDs
因为化学结构的不同
,
在体内发挥抗
炎作
用的途经也存在差异
,
不能仅依靠
COX
理论去解释
12
。
8
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五．临床研究进展
1.
临床新用途
1.1
预防肿瘤的发生、发展及转移
研究发现
NSAIDs
在癌症的预防和治疗上有一定疗效
,
在防治的种类上也从以前的大肠
癌扩展到胰腺癌、结肠癌、膀胱癌、
肺癌以及前列腺癌等多个器官的肿瘤。
目前大量流行病
学和
实验室研究表明
NSAIDs
能抑制甚至逆转大肠癌癌前病变
13
。
已经证实阿司匹林可预防
结肠直肠癌
,
塞来昔布可预防皮肤癌
,
罗非昔布可预防结肠直肠癌
14
.
舒林酸
(
Sulindac)
应用
于家族性腺瘤性息肉病
(
familial adenomatous pol
y po
sis, FAP)
患者的治疗
,
能显著减少息
肉的数量
,
预防结直肠腺瘤的复发
,
降低结肠腺癌的发生
1
.
NSAIDs
抑制肿瘤的机制与抑制
COX-2
的活性
,
阻断前列腺素的合成
,
诱导肿瘤细胞
凋
亡和抑制肿瘤血管生成、
肿瘤转移的作用有关。
肿瘤组织及血清中
PG
的合成及含量明显增
高
,
可采用
NSA
IDs
抑制
PG
合成。经过
NSA
IDs
预处理的癌细胞
,
经静脉输注后
,
在毛细
血管中的迁移能力、体内的扩散能力均显著降低
15
,
因此
COX
的活性在人及实验动物肿
瘤发
生中起重要的作用。
诱导肿瘤细胞凋亡
:
肿瘤细胞受到凋亡相关因素的诱导
,
发生凋亡能起到预防、治疗肿
瘤的作用。大量研究表明
,
COX
2
的过度表达与消化道肿瘤的发生、发展密切相关。将
H
CA-7
细胞在体外用
PGE2
预处理后
,
发现
bc1-2
蛋白的表达增加了
4~
5
倍
,
并且还观察
到促丝裂原活化蛋白激酶
(
mitog cn act ivatcd protcin kinas, MAPK)
的增加
,
这一现象可以被
MAPK
抑制剂
PD-098509
所阻断。
这一结果表明
,
在肿瘤细胞中
,
由于
COX-2
的高表达导
致
PGE2
大量产生
,
因而抑制细胞凋亡。因此
, COX-2
抑制剂可能通过抑制
COX-2
催化活
性而减少
PGE2
产生
,
从而抑制癌细胞生长并诱导其凋亡。
COX-2
究竟抑制凋亡的哪些中
下游信号通路还不完全清楚
,
但至少与
bc1-2
通路、
一氧化氮
( nitric
oxide, NO)
通路和神经
酰胺的产生三条通路有关。
另外大量实验证明
,
NSAIDs
能够影响凋亡相关基因或蛋白
,
使<
/p>
促进凋亡基因
p53
、
< br>bax
等表达上调
,
而抑制凋亡基因如
bcl-2
蛋白表达下调
,
从而促进肿瘤
细胞凋亡
16
，
17
。
改变细
胞周期及抑制氮甲
n-
甲酰溶肉瘤素
(
n-formylsarcoly sin-kB, NF-kB )
的激活
:
研
究证实
16
，
18
NSAIDs
抗癌机制之一与抑制
NF-kB
活性
有关。如有研究表明阿司匹林可抑
制
N F-kB
的激活
,
从而抑制炎症因子的黏附
,
为阿司匹林发挥治疗作用提供了另一个机制。
13
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