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药代动力学与新药的研究综述
2017
年
5
月
15
日
摘要本文综述了药代动力学研究的内容
?
药代动力学研究与新药的研
究之间关系以及其重要性。
关键词
药代动力学
?
新药
应用
药物代
谢动力学是研究药物在体内的吸收
,
分布
,
代谢和排泄过程
及其变化规律的一门科学。该学科得到了很
大的发展
,
并在新药研究
和临床用药个
体化过程中发挥了巨大的作用。
随着分
析测试技术的快速发展，细胞和分子生物学技术在该学科
的应用，药代学理论和技术得到
了很大的发展。在分析方面
?
LC-
M
S
?
LC-TOF-
MS
?
GC-
MS
?
LC-NMR
串联技术在微量药
物浓度分析
和代谢物鉴定中展现出了巨大的优势
?
EC
技术在药物和代谢物分
离，微透析技术在体内药
物分布实验等方面发挥了十分，重要的作
用。随着细胞生物学，分子生物学技术的发展和
应用
?
药代动力学研
究得到了更进一步
的发展。
正文
1.
分析测试技术在药物吸收中的应用
随着分析化学领域不断出现的尖端的分析仪器和分析手段
?
LC-
MS
?
LC-
TOF-
MS
?
GC-
MS
?
LC NMR
?
EC
?
MC
技术被逐步推广使
用。这些技术的是用大
大提高了分析方法的灵敏度和专属性
?<
/p>
在微量药物浓度测定，药物代谢途径和
多组分生物样品分析等方面
发挥了很大的作用。同时也由于样品前处理过程得
到
简单化。单个样品分析时间缩短，所需样品量减少和自动化程度逐步提高等优
势使样品测试的周期得到缩短使高通量的药物筛选成为可能
[1],[2][3]<
/p>
。
2.
药物的吸收与新药研究
1.1Caco-2
细胞模型的主要
应用
利用人小肠上皮
< br>Caco-2
单层细胞来进行药物小肠吸收的细胞水平实验，现
< br>在已经成为一种预测药物在人小肠的吸收及研究药物转运机制的标准筛选工
具。可
的松，苯妥英等一系列难溶性药物磷酸酯前药与其母药的吸收度采用
Caco-2
细胞模型来评价，结果发现，苯妥英等药物磷脂化后吸收大为增加，而
可的松磷脂化后吸收程度有显著改变
?
这些结果在其它模型上也
类似。在研究
药物赋形剂对药物吸收的影响时，同时使用了
Ca
co-2
细胞模型和大鼠离体肠道
进行评价，两模型的结果一致
[4].
Caco-2
细胞除了再吸收评价方面的大量应用外
?
也比较适合用于吸收机
制的研究。昂丹司琼是一种口
服吸收完全的药物
?
该药物的绝对生物利用度为
70%
?
另一种口服吸收中等的药物雷尼替丁的生物利
用度为
50%
。昂丹司琼及
雷尼替丁在
Caco-2
细胞模型中
Papp
值的观察发现
?
这两个药物的
Papp
值在研
究的浓度范围内没有变化
?
提示这两种药都是通过被动扩散的机制转运
[5
]
1.2P-gp
和
MRP2
在新药研究中的应用
P-gp
底物可以通过诱
导或抑制
P-gp
功能
来发生药物相互
作用
,
口服地高辛
,
< br>紫杉醇等
P-gp
底物药物
?<
/p>
经过
P-gp
介导的药
< br>物外排作用
?
生物利用度会降低
,
而药物相互作用造成的
P-gp
外排
功能守抑制
,
则会增加上述药物口服吸收。在临床上
?
奎尼丁与地高辛何用
?
后者的口服吸
收会增加。而利福平
?
他
克莫司
?
圣约翰草则诱导
P-gp
的表达
?
使得
P-
gp
底
物药物血药浓度和生物利用度下降。
[7]
因此
,
新药研究中需要建立
一种合适的方
法来筛选候选化合物
?
确
定它们是否为
P-gp
底物
,
预测
Pgp
对其在人体吸收
?
分布
?
排泄的影响
[9].
目前的研究认为
,
肝细胞内的结合型胆红素向胆管内运输
的主要载体是
MRP2<
/p>
。
MRP2
是具有
A
TP
结合域的载体蛋白家族中
<
/p>
的一个亚家族的一员
.
其主要分布于肝细
胞胆管侧。
[10]
据文献报道
,
在瘀胆型高
胆红素血症中
MRP2
表达下降
?
并认为使用免疫抑制剂时
?
出现胆汁预计的重
要原因之一就是
MRP2
的
mRNA
减少<
/p>
[11]
1.3CYP3A
与
P-gp
协同限制口服药物吸收在新药研究中
的应用
CYP3A
与
P-gp
底物之前具有明显重叠性
?
< br>二者的组织分布也具有重叠性。
[12]
在心血管药物<
/p>
中
?
有胺碘酮、地尔硫卓、硝苯地平、奎
尼丁、利多卡因、尼群地平、维拉帕
米、米贝拉地尔、尼卡地平、非洛地平、地高辛
?
在免疫抑制剂药物中有雷帕
霉素、环孢菌
素、
KF2506
?
在喹诺酮类中有依
诺沙星、环丙沙星、诺氟沙星
?
抗真菌药物中有伊曲康唑、酮康
唑，激素类中有氢化可的松、地塞米松、醛固
酮、孕酮、雌二酮
…CYP3A
与
P-gp
在肠道细胞的
部位很接近，
?
CYP3A
位于细胞内光面内质网
?
P-gp
位于细胞膜的跨膜蛋白。
[13]CYP3A
与
P-gp
底物的特异性明显重叠
?
一定程度上说明了
CYP3A
与
P-gp
可能协同作用
?
成为
口服给药吸收的屏障
[14].
1
.4PepT1
转运吸收在药物研究中应用
在类寡肽药物的吸收过程中
,
肠道内的各种载体、酶和转运环节对于调节药物的
吸收均起着重要作用
。各种激素、细胞因子、生长因子、个体发育的不同时
期、饮食情况、昼夜节律以及个汇
总药物如可乐定、喷他佐辛都能影响
PepT1
的表达及功能<
/p>
?
从而影响药物经
PepT1
的转运
[15] PepT1
可转运绝大多数的二
肽
?
三肽
?<
/p>
以及一些有此类似结构的药物，包括抗癌药物苯丁抑制素、
ACE
抑
制剂、肾素抑制剂、凝血酶抑制剂等。通过与
二肽
?
三肽的结构比较可揭
示这些底物的结构性质。
[16]
3.
药物分布与新药研发的关系
由于转运体的存在决定了某些药物向靶向部位和非靶向部位的
分布程度
?
因此
理解参与体内动态过程
(
如胆汁的排泄
,
肾小管的分泌和重吸收
,
小肠的吸收和分
< br>泌，血
-
脑屏障的透过等
)
的药物转运，对于我们了解药物的安全性和有效性具
有非常重要的意
义。
(1)
利用药物转运体的功能增加药物向靶组织的转运
[17].(2)
利用药物转体的功能避免药物的毒性
[18]
。
(3)
血脑屏障
上有多种转运体，能促
进一些本来难以通过血脑屏障的极性分子的转运
< br>?
参与多种药物的外排或内
排。随着人们对转运体的认识
的提高
?
我们可以利用转运体让药物