-
CD38
是一个定位于膜上的糖蛋白，
催化环腺苷二磷酸核糖
（
cADPR,
cyclic ADP-ribose
）
的合成和降解。
cADPR
是核苷酸的代谢产物，
通过作用于
ryanodine
受体
（
RyRs
）
参与细胞
内钙
库的钙动员。许多研究发现
CD38/cADPR
介导的
Ca2+
信号传递和通过
RyRs
通道的
Ca2+
释放在
C
a2+
内平衡的调控中发挥了重要的作用。
CD38/cADP
R/ RyRs
介导的
Ca2+
信号<
/p>
传递也参与了许多病理和生理过程。
本文就
CD38
基因的结构、
表达、
调控及
在心血管系统
的功能做一综述。
结构：
cd38
基因包括了
8
个外显子，
5
′
UTR
无
TATA
盒或
CAAT
盒
（
Nata
K,
Takamura
T,
Karasawa
T, Kumagai T,
Hashioka W, Tohgo A, Yonekura H, Takasawa S,
Nakamura S, and Okamoto
H. Human gene
encoding CD38 (ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-
ribose hydrolase):
organization,
nucleotide sequence and alternative splicing. Gene
186: 285
–
292,
199
7.
）
。一段高
GC
< br>含量区可能是
cd38
的启动子区，调节
CD38
的表达。
CD38
是一个
45kDa
的单链跨膜糖蛋白，
整体结构分为
N
末端短的胞质尾，单次跨膜
域和
C
端长的胞外区
（图
1
）
。
其开放阅读框含有
300
个氨基酸残基，
5′UTR
比较短小，
69bp
< br>；
3′UTR
含有
260bp<
/p>
，不包括
PolyA
尾。其编码的多肽链
分子量为
34
，
288
道尔顿。天然的
CD38
抗原的分子量为
46
，
000
道尔顿。
预测的氨基酸序列没有
N-
末端的引导肽序
列，
但在
从翻译起始位点起
21
个氨基酸残基处含有一段长
23
个氨基酸残基
的内部疏水序列。
CD38
原始序列的亲水性图提示
CD38
分子仅跨膜一次，也就是说多肽链的长
C
-
末端指向胞外，
N-
末端有
19aa
的短胞质尾。
（
pDavid G
. Jackson, John I. Bell,
Isolation of a cDNA
encoding the
human CD38(T10) molecule, a cell
surface glycoprotein with an unusual discontinuous
pattern of
expression
during
lymphocyte
differentiation.
The
Journal
of
Immunology,
1990
144(7)
2811-2815
）
人类、大鼠和小鼠
CD38
基因的
< br>cDNA
已被克隆（
Jackson,
D.C.,
and
Bell,
J.
I.
(1990)
Isolation of a eDNA
encoding
the human CD38 (T10) molecule, a cell surface
glycoprotein with
an
unusual
discontinuous
pattern
of
expression
during
lymphocyte
differentiation.
J.
Immunol.
144,2811-2817;
Harada,
N.,
Santos-Argumedo,
L.,
Chang,
R.,
Grimaldi,
C.
J.,
Lund,
F
.
E.,Brannan, C. I., Copeland, N.
G
., Jenkins, N. A., Heath, A. W.,
Parkhouse,R. M., and Howard, M.
(1993)
Expression
cloning
of
a
eDNA
encoding
a
novel
murine
B
cell
activation
marker:
homology
to
human
CD38.
J.
immunol.151,
3111-3118;
Koguma,
T.,
Takasawa,
S.,
Tohgo,
A.,
Karasawa, T., Furuya, Y
.,
Y
onekura,H., and Okamoto, H.
(1994) Cloning and characterization of
eDNA
encoding rat ADP-
ribosyl cyclase/cyclic ADP ribose hydrolase from
islets of Langerbans.
Biochim.
Biophys. Acta 1223, 160-162
）
，三种来源的
CD38
蛋白的氨基酸序
列表现出了高的
同源性（表
1
）
。由于
CD38
的
蛋白具有
N
端在胞内，
C
端在胞外这种结构上的特点，因此
属于Ⅱ型膜蛋白。
CD38
蛋白胞外部分近
C-
末端有
4
个潜在的
N-
连接糖基化位点，
2
—
4
个
含有唾液酸的高甘露糖
N-
连接寡糖链，占其蛋白分子量的
25%
，还有一个可能的透
明质酸
结合基序在其胞外域。
运用体
细胞遗传学方法将人
CD38
蛋白的编码基因定位在
4
号染色
体（
Katz,
F., Povey
, S., Parkar, M., Schneider,
C., Sutherland, R., Stanley, K., Solomon, E., and
Creaves
M.
(1983)
Chromosome
assignment
of
monoclonal
antibody-defined
determinant
on
human leukemic cells.
Eur. J. Immunol.13, 1008-1013
）
。
随后被进一步定位到
4p15
（
Nakagawara,
K.,
Mori.
M.,
Takasawa,
S.,
Nata,
K.,
Takamura,
I.,
Berlova,
A.,
Tohgo,
A.,
Karasawa,
T.,
Y
onekura,
H.,
Takeuchi,
T.,
and
Okamoto,
H.
(1995)
Assignment
of
CD38,
the
gene
encoding
human
leukocyte
antigen
CD38
(ADP-ribosyl
cyclase/cyclic
ADP
rihose
hydrolase),
to
chromosome 4p15. Cyogene:. Cell. Genet.
69,38-39
）
。
CD38
在鼠类中的同源基因位于
5
号染色
体。与
HOX7
（
4p1
6.3-P16.1
）
，
KIT(4p
12)
等基因成簇分布人类的
4
号染色
体和小鼠的
5
号
染色体上。
图
1 CD38
结构示意图
表
1 CD38
Molecule
Human
CD38
Murine
CD38
Rat CD
38
TM,
transmembrane
CD38
除了锚钉在细胞膜上外（
45kDa,
mCD38
）
，还以可溶性的形式存在（
39kDa,
sCD38
）
，可能为细胞膜蛋白被剪
切的结果。因此，在体外培养的
T
淋巴细胞异常激活及
CD38+
的肿瘤细胞系的培养液中可以检测到
CD38
。在正常的羊水中及多发性黑色素瘤患者
的血清和腹水
中也可检测到
sCD38
。
（
FunaroA,
HorensteinAL,
MalavasiF.,
Human
CD38:
a
versatile
leukocyte marker with emerging clinical
prospectives. Fundamental Clin. Immunol. 1995,
3,
101-113
）
。
体外实验中
mCD38
的脱落可被特异性的
CD38
抗体诱导，及
N
α
-p-ptosyl-L-lysine
chloromethyl
ketone(
< br>一种丝氨酸蛋白酶抑制剂
)
抑制。提示
< br>CD38
可能为某种未知配体的受
体，
< br>如同许多白细胞膜上的受体，
与相应的配体或模拟配体的抗体相互作用后被酶切脱
离细
胞膜。
（
MehtaK,
AggarwalBB,
Recombinant
organisms
as source
of cancer
biotherapeutics.
In
Principles of Cancer
Biotherapy. 1996
）
在维甲酸诱导下培养的人髓细胞性白血病细胞中又发现了
mCD38
< br>高分子量形式，
190kDa
。该高分子量形式是在转谷
氨酰胺酶催化下的转录后
mCD38
的交联。
< br>dUmarS,
MalavasiF, MehtaK, Post-
translational modification of CD38 protein into a
high molecular weight
Membrane
kDa
43.7
42
34.4
%Amino
Distribution
Hemopoietic,other
B,T,and NK
cells,
monocyte/macrophages
Spleen, liver, heart, thymus
ileum, colon, salivary glands,
pancreatic islet cells
Chromosomal
assignment
4p15
5
?
acid
association
similarity
TM
TM
TM
100
70
76
form alters its catalytic
properties. J. Biol. Chem. 1996, 271,
15922-27
。
表达：
该分子的分布比最初认为的要广泛的多（表
< br>2
）
。在多种类型的细胞中均有表达。
< br>
CD38 in humans
Lymph
node
Lymphoblast
germinal
cells,
plasma
cells,
and
interfollicular
cells
Thymus
Paracortical and mainly
medullaiy thymocytes
Brain
Perikaryal anddendriiic cytoplasm of
neurons
Digestive tract
Lamina propria lymphocytes
Kidney
Proximal tubuli
Prostate
Cytoplasmic membrane and
secretory vacuoles
Skeletal and
Sarcolemmin of myocites and
cardiomyocites
cardiac muscles
CD38 in mouse
Lymphocytes
Predominantly
B
Cells and cell
lines; variable
proportions of T
cells
(10-40%
of
PBMC)
and
thymocytes
(8-10%,
mainly
ICR, CD4, CD8)
Myeloid cells
V
ariable proportions: MAC-i
macrophages from peritoneum are
CD38;
unstimulated
BM
macrophages
are
CD38;
BM-denved
cell lines in GM-CSF are CD38
CD38
的表达随着年龄的变化而变
化，
新生婴儿中
90%
的循环淋巴细胞
为阳性；
6-10
岁
时只有
50-60%
的淋巴细胞呈阳性表达。成年人中，
CD38
在大多数自然杀伤细胞、
T
细
胞、
B
细胞，
单核细胞
/
巨噬细胞
（
Malavas
iF, Caligaris-CappioF, DellabonaP
, .
Characterization of
a
murine
monoclonal
antibody
specific
for
human
early
lumphohemopoietic
cells.
Human
Immunol.
1984,
9,
9-20
。血小板
dRamaschiG
,
TortiM,
TolnaiF,
.,
Expression
of
cyclic
ADP-ribos-
synthesizing
CD38
molecule
on
human
platelet
membranes.
Blood,
1996,
87,
2308-23
13
和红细胞
ZocchiE, FrancoL,
GuidaL, ., Single protein immunologically
identified
as CD38 displays NAD+
glycohydrolase and cyclic ADP-ribose hydrolase
activities at the outer
surface of
human erythrocytes. Biochem. Biophys. Res. Commun.
1993, 196, 1459-1465
）上也有
一定程度
的表达。
对糖的需求量很大的组织如胰腺、
脑、
脾和肝也有相对高的
CD38
的表达
< br>KogumaT,
TakasawaS,
TohgoA.,
.
Cloning
and
characterization
of
cDNA
encoding
rat
ADP-ribosyl
cyclase/cyclic ADP ribose hydrolase from islets of
Langerhans. Biochim.
Biophys.
Acta
1994,
1223,
160-162
。
CD38
在胰腺的胰岛细胞受葡萄糖诱导分泌胰岛素方面发挥了重
要作用。在消化道
固有膜的淋巴细胞中也可以检测到
CD38
（
< br>dez
Barbero
and
M.
Boirivant, unpublished re
sults
）
。肾曲小管，骨骼肌和心肌的肌膜也有
CD38
的表达，间接的
证实了在某些特定的细胞
系中观察到的可诱导钙离子释放的激动性抗体可激发
CD38
的
表
达的现象
MalavasiF,
FunaroA,
AllesioM,
.,
CD38:
a
multilineage
cell
activation
molecule
with a split personality. Int. J. Clin.
Lab. Res. 1992, 22, 73-80
。
CD
38
在神经元中的表达表现为
核周及树突胞质中颗粒状染色，<
/p>
提示其与细胞内细胞器的联系。
这些发现在神经系统疾病模
型中得到肯定，
CD38
的免疫反应性同
Alzheimer
病的组织学标记——神经纤维缠结相关
MizuguchiM, OtsukaN, SatoM, . Neuronal
localization of CD38 antigen in the human brain.
Brain
Res.
1995,
697,
235-240
。胰岛
β
细胞（
TakasawaS,
NataK,
Y
onekuraH,
.,
Cyclic
ADP-
ribose in insulin secretion from pancreatic beta
cells. Science, 1993, 159, 370-373
）
、神经元
（
DeFloraA,
GuidaL, FrancoL ., Ectocellular in vitro and in
vivo metabolism of cADP-ribose
in
cerebellum.
Biochem.
J.
1996,
320,
665-671
）和平滑肌细胞（
dChin
iEN,
de
ToledoFG
,
ThompsonMA,
et
al.,
Effect
of
estrogen
upon
cyclic
ADP
ribose
metabolism:
beta-estradiol
stimulates
ADP
ribosyl
cyclase
in
rat
uterus.
Pros.
Natl.
Acad.
Sci.
USA.
1997,
94,5872-5876;
dDeshpandeDA,
WalsethTF,
PanettieriRA,
et
al.,
CD38cyclic
ADP-ribose-
mediated
Ca2+
signaling
contributes to aiway smooth muscle hyper-
responsiveness. FASEB J. 2003, 17, 452-454;
pDoganS,
WhiteTA,
DeshpandeDA,
et
al.,
Estrogen
increase
CD38
expression
and
leads
to
differential
regulation
of
adenosine
diphosphate
(ADP)-ribosyl
cyclase
and
cyclic
ADP-ribose
hydrolase activities in rat myometrium.
Biol. Reprod. 2002, 66,
596-602
）也有表达。
小鼠<
/p>
CD38
主要表达在
B
< br>淋巴细胞。正常的或转化的
B
淋巴细胞均有表达
LundF,
SolvasonN, GrimaldiJC, .,
Murine CD38: an immunoregulatory ectoenzyme.
Immunol. Today
,
1995, 16, 46
9-473
。
T
淋巴细胞和髓样细胞也
不同程度的表达膜表面
CD38
，
但表
达的量相对
比不如人类的高。这种表达的偏差可以解释为鼠
CD
38
属于
CD38
家族，但并不是人<
/p>
CD38
抗原的完全一致的类似物。
<
/p>
大鼠
CD38
的相关信息很有限，还不足
以直接与人类和小鼠的
CD38
进行比对。大鼠
CD38
的
mRNA
在脾脏、
肝脏、
心脏、
胸腺、
< br>甲状腺、
肾上腺、
空肠和胰岛有表达
KogumaT,
TakasawaS,
TohgoA,
.,
Cloning
and
characterization
of
cDNA
encoding
rat
ADP-ribosyl
cyclase/cyclic
ADP
ribose
hydrolase
from
islets
of
langerhans.
Biochim.
Biophys.
Acta
1994,
1223,
160-162
。
调控：
CD38
的表达受到激素、
维甲酸、
细胞因子和维生素
D3
的调控
（
Ferrer
o E, Saccucci F
, and
Malavasi F. The making of a leukocyte
receptor: origin, genes and regulation of human
CD38 and
related molecules. Chem
Immunol 75: 1
–
19,
2000.
；
Genazzani
AA
and Galione A. A
Ca2+
release
mechanism gated by the novel
pyridine nucleotide, NAADP
. Trends
Pharmacol Sci 18: 108
–
110,
1997.
Mehta
K.
Retinoid-mediated
signaling
in
CD38
antigen
expression.
Chem
Immunol
75:
20
–
38,
2000.
）
。
在
CD38
的启动子区有糖皮质激素反应元件和半个雌激素
结合回文基序（
Ferrero
E,
Saccucci F, and Malavasi F. The making
of a leukocyte receptor: origin, genes and
regulation of
human CD38 and related
molecules. Chem Immunol 75:
1
–
19, 2000.
）
。
雌激素可增加
CD38
在子
宫平滑肌中的表达，
而孕激素可减弱由雌激素引起的
CD38
表达增强的效应。
该现象可能与
子宫平滑肌的收缩功能相关，
雌激素引起的
CD38
表达增加，
并伴随合成活性增强，
分解活
性不变，从而导致
cADPR
的合成增加，降解相对减少，促进钙离子从
SR
释放，增强子
宫
平滑肌的收缩，
促进分娩。
（
pRegulation of CD38 expression and
function by steroid hormones in
myometrium.
DoganS,
DeshpandeDA,
WhiteTA,
Molecular
and
Cellular
Endocrinology,
2006(246)101-106
）
。
对于调节
CD38
酶催化功能的物质知之甚少。在海胆卵中，
3
′，
5
′
-
环一磷酸鸟苷能
激活
ADP
核糖环化酶（
< br>Galione.
A.,
White.
A.,
Willmott.
N,.
Turner,
.
B.
V.,
and Watson.S. P. (1993)
cGMP mobilizes intracellular Ca + in sea urehin
eggs by
stimulating cyclic ADP-ribose
synthesis. Nature (London) 365,456-459
）
。虽然没有
发现
ADP
核糖环化酶的
cGMP
依赖性磷酸化，
但在
CD38
和海兔环化酶上都发现了磷酸化的保
守序列。
ATP
也可特异性的抑制
CD38
的水解活性，环化酶活性不受影响，导致了
cADPR
的
堆积（
Takasa
wa, S., Tohgo, A., Noguchi, N., Koguma, T., Nata,
K., Sugimoto, T., Y
onekura, H.,
and
Okamoto,
H.
(1993)
Synthesis
and
hydrolysis
of
cyclic
ADP-ribose
by
human
leukocyte
antigen CD38 and
inhibition of the hydrolysis by
A
TP
. J. Biol. Chem. 268,2605
2-26054
）
。
人
CD38
在
NAD+
和
β
巯基乙醇存在的条件下会形成稳定的寡聚化，伴随着
ADP
核糖环化酶和
NADase
活性的下降（
Zocchi, E., Franco, L., Guida,
L., Calder, L, and De Flora, A. (1995)
Self-aggregation
of
purified
and
membrane-bound
erythrocyte
CD38
induces
extensive
decrease of its
ADP-ribosyl cyclase activity. FEBS Lett. 359,35-40
）
。自聚集现象
可看成是下调
cADPR
依赖性事件的机制。如人类的髓细胞性白血病细胞株（
HL-60
）
，给予
RA
治疗可引起
CD38
的迅速聚集（
Kontani, K., Nishina, H., Ohoka, Y.,
Takahashi, K.,
and Katada, T. (1993)
NAD glycohydrolase specifically induced by
retinoic acid in
human leukemic HL-60
cells. J. Biol. Chem. 268, 16895-16898; Drach, J.,
Zhao, S.,
Malavasi,
F.,
and
Mehta,
K.
(1993)
Rapid
induction
of
CD38
on
myeloid
leukemia
cells
by
retinoic acid. Biochem. Biophys. . 195,545-550;
Drach, J., McQueen,
T.,
Engel,
H.,
Andreeff,
M.,
Robertson,
K.
A.,
Collins,S.
J.,
Malavasi,
F.,
and
Mehta,
K. (1994) Retinoic
acid-induced expression of CD38 antigen in myeloid
cells is
mediated through retinoic acid
Res. 54, 1746-1752
）
。
< br>CD38
合成后经历了翻译后的修饰形成高分子量形式
（
190kDa
）
。
与最初的
45
kDa
的天然形式
相比，
这个形式的
CD38
环化酶活性
增加了
4
倍，
水解酶活性降低了
3
倍
（
Umar,
S.,
Malavasi,
F.,
and Mehta, K. (1996) Post-translational
modification of CD38 protein into a high
molecular
weight
form
alters
its
catalytic
properties.
J.
Biol.
Chem.
271,
15922-15927
）
。
CD38
的这种修饰有可能是体内对
这种双功能酶的催化活性调控的重要机制。
膜
CD38
的表达受到了许多生理性或药物性物质的调节，如细胞因子、
RA
和凝集素。这
些物质在不同的细胞系均可上
调
CD38
的表达。
RA
诱导的
CD38
的表达备受关注的。总的来
说，成熟的循环中的髓样细胞不表达
CD38
，
也不会在
RA
的诱导下表达。但在骨髓中的未成
熟的髓样细胞却有相对高的表达量，在
RA
的治疗下还
可进一步增加（
Drach,
J.,
McQueen,
T.,
Engel,
H.,
Andreeff,
M.,
Robertson,
K.
A.,
Collins,S.
J.,
Malavasi,
F.,
and
Mehta,
K. (1994) Retinoic
acid-induced expression of CD38 antigen in myeloid
cells is
mediated through retinoic acid
Res. 54, 1746-1752
）
。同样，
转化的髓样白血病细胞如
HL-60
、
KG-1
和
NB4
检测到
了
mCD38,
并在
RA
的治疗诱导下迅速上
调。
Femtomolar
浓度的
RA
就可引起
CD38
在转录和翻译水平明显快速的增加（
Drach,
J.,
Zhao, S., Malavasi, F., and Mehta,
K. (1993) Rapid induction of CD38 on myeloid
leukemia
cells
by
retinoic
acid.
Biochem.
Biophys.
.
195,545-550
；
Drach,
J.,
McQueen,
T.,
Engel,
H.,
Andreeff,
M.,
Robertson,
K.
A.,
Collins,S.
J.,
Malavasi,
F.,
and
Mehta,
K.
(1994)
Retinoic
acid-induced
expression
of
CD38
antigen
in
myeloid
cells is mediated
through retinoic acid Res. 54,
1746-1752
；
Malavasi,
F.,
Funazo,
A.,
Roggero,
S.,
Horenstein,
A.,
Calosso,
L,
and
Mehta,K.
(1994)
Human CD38: a glycoprotein in search of
a function. 15,95-97
）
。维
甲酸诱导的
CD38
的表达十分特异，其他的可
以诱导
HL-60
分化的物质如二甲基亚砜
（
dimethylsulfoxide
）不会影响
CD38
的表达。这些结果提示了
CD38<
/p>
的表达与沿特定分化
信号途径分化的细胞命运不相关。
维甲酸诱导的
CD38
的表达受到
RAR
α
（
RA
receptor
–
alpha
）
型核受体的调控（
Drach,
J.,
McQueen,
T.,
Engel,
H.,
Andreeff,
M.,
Robertson,
K.
A.,
Collins,S.
J.,
Malavasi,
F.,
and
Mehta,
K.
(1994)
Retinoic
acid-induced
expression
of
CD38
antigen
in
myeloid
cells
is
mediated
through
retinoic
acid
Res. 54, 1746-1752
；
Mehta,
K., McQueen, T., Neamati, N.,
Collins,
N.,
and
Andreeff,
M.
(1996)
Activation
of
retinoid
receptors
RAR
α
and
RXR
α
induces differentiation and apoptosis,
respectively, in HL-60 cells. Cell Growth
Differ. 7, 179-186
）
，在使用
RA
单一口服剂量的白血病患者体内也观察到了这
个现象
（
Drach, J., Zhao, S.,
Malavasi, F., and Mehta, K. (1993) Rapid induction
of CD38
on
myeloid
leukemia
cells
by
retinoic
acid.
Biochem.
Biophys.
.
195,545-550
；
）
。
在肾表皮细胞维甲酸是
< br>cADPR
特异性的潜在的诱导者
（
Beers,
K.
W.,
Chini,
E.
N.,
and
Dousa,
T.
P.
(1995)
All-
trans-retinoic
acid
stimulates
synthesis
of
cyclic
ADP-
ribose in renal LLC-PK1 . 95,2385-2390
）
。
RA
的一些生物学
< br>效应可能是通过
CD38
合成的
cADPR
发挥的。
在另一方面，<
/p>
CD38
的下降调节知之甚少。目前还没有证据证实有某种物质可
以直接激
发
CD38
的下调。
最近发现在特定的情况下细胞表面表达的
CD38
会减少，
如细胞培养密度过
高或细胞激活时，细胞表面的
CD38
下调。
CD38
< br>的可溶形式在体内特定的体液中也可检测到
（
Funar
o, A., Horenstein, A. L., and Malavasi, F. (1995)
Human CD38: a versatile
leukocyte
marker with emerging clinical prospectives.
Fundamental Clin. Immunol.
3,101-113
）
。
CD38
可溶性
形式的存在提示其有可能是某种未知配体的受体。有研究发现
T
细胞对内皮细胞的黏附能特异性的被抗
CD38
单克隆抗体抑制
。
CD38
介导的黏附作用只在动
态的
情况下发挥功能，整联蛋白（
integrin
）的功能被最小
化了，
CD38
的配体表现的像一
个选
择素（
Dianzani, U., Funaro, A., DiFranco,
D., Garbanno, G., Bragardo, M.,
Redoglia, V., Buonfiglio, D., DeMonte,
L B., Piled, A., and Malavasi, F. (1994)
Interaction
between
endothelium
and
CD4/CD45RA
lymphocytes.
Role
of
the
human
CD38
molecule.J. Immunol. 153,952-959
）
。这些结果提示了人内皮细胞表面可能有识别
CD3
8
阳性细胞的表面受体。
CD38
也可
能是黏附分子的受体，在骨髓间质微环境中介导相互作用。
添
加了
CD38
单克隆抗体的
B
细胞祖细胞间质支持的骨髓培养可见
7
天后细胞
复原减少。也
会抑制间质培养或间质来源的无细胞因子培养的未成熟的淋巴细胞系的生长
。
这些效应并非
来自单克隆抗体介导的
CD38
酶活性的改变，
说明了
CD3
8
与未知配体的结合对调节
B
淋巴细<
/p>
胞生成有新的机制（
Kumagai,
M.,
Coustan-Smith,
E.,
Murry,
D.
J.,
Silvennoinen,
0.,
Murti, C. P., Evans, W.
E., Malavasi, F., and Campana, D. (1995) Ligation
of CD38
suppresses human B
lymphopoiesis. J. Exp. Med. 181,
1101-1110
）
。
最近鉴定出的一系列人类内皮细胞单克隆抗体中有一种是
CD38
的受体（
Deaglio, S.,
Dianzani,
U.,
Horestein,
A.
L,
Fernandez,
J.E.,
Van
Kooten,
C.,Bragardo,
M.,
Garbanino,
C.,
Funaro,
A.,
DiVirgilio,
F.,
Banchereau, J.,
and
Malavasi,
F.
(1996)
Human
CD38
ligand.
A
120-kDa
protein
predominantly
expressed
by
endothelial
cells.).
Immunol.
156,
727
-734
）
。
好几个抗体都能与内皮细
胞相互作用，
只有
Moon-1
可以封
闭
CD38
介导的
CD38+
细胞黏附到脐带内皮细胞作用。通过免疫组化的方法分析
Moon-1<
/p>
在正常人体
组织的分布，
发现其具有独特
的表达模式，
在静止和活化的内皮细胞，
大多数单核细胞，
血
小板，自然杀伤细胞，少数的
T
、
B
淋巴细胞和髓样细胞中高水平表达。从免疫
沉淀和
westernblot
的结果推测
CD38
在非还原状态下的分子量约
120kDa
。抗体诱导的调变实验
（
modulation
experiment
）
突出了同时表
达这两种分子的细胞系的细胞表面的
Moon-1
和人
CD38
分子间的横向联系，似乎这两种分子具有同一套表面表达的调控
系统。
Western blot
的结果也证实了可溶性的人<
/p>
CD38-
鼠
CD38
< br>嵌合体分子直接与免疫沉淀的
Moon-1
结合，为
Moon-1
是人
CD38
的配体提供了进一步的证明（
Deaglio,
S.,
Dianzani,
U.,
Horestein,
A.
L,
Fernandez,
J.E.,
Van
Kooten,
C.,Bragardo,
M.,
Garbanino,
C.,
Funaro,
A.,
DiVirgilio,
F.,
Banchereau,
J.,
and
Malavasi,
F.
(1996)
Human
CD38
ligand.
A
120-kDa
protein predominantly expressed by
endothelial cells.)
。
功能：
酶
功能
：
人和鼠的
CD38
与
ADP
核糖环化酶在结构上高度同源
（
States, D. J., Walseth, T.
F., and Lee, H. C. (1992) Similarities
in amino acid sequences of Aplysia ADP-ribosyl
cyclase and
human lymphocyte antigen
CD38. Trends Biochem. Sci. 17,495
）
。
ADP
核糖环化酶催化
NAD+
生成
cADPR
，
cADPR
在细胞内作为第二信使，
参与
Ca2+
的动员
（
Le
e, H. C., Galione, A., and
Walseth,
T.
F
.
(1994)
Cyclic
ADP-ribose:
metabolism
and
calcium
mobilizing
function.
In
Vitamins and
Hormones(Litwack, C., ed) pp. 199-258, Academic
Press, Orlando,
Florida
）
。
CD38
和
ADP
核糖环化酶的共同特点在于它们拥有
10
个保守的半胱氨酸残基
（
States, D. J., Walseth,
T.
F
., and Lee, H. C. (1992) Similarities
in amino acid sequences of Aplysia ADP-ribosyl
cyclase
and human lymphocyte antigen
CD38. Trends Biochem. Sci. 17,495
）
，
提示这两个蛋白可能具有
相同的二级结构和三级
结构，由此推测
CD38
可能具有
AD
P
核糖环化酶的功能。在对经过
纯化的
CD38
蛋白的胞外结构域形成的融合蛋白进行测试后，
证实了
其具有将
NAD+
环化为
环腺苷二磷酸
核糖
（
cADPR
）
< br>的能力，
及水解
cADPR
为<
/p>
ADPR
的能力
（
Howard, M., Grimaldi,
J. C., Bazan,
F., Lund, F. E., Santos-Argumedo, L., Parkhouse,
R. M., Walseth, T. F., and Lee, H.
C.
(1993) Formation and hydrolysis of cyclic ADP-
ribose by lymphocyte antigen CD38. Science
262,1056-1059
）
。这个结果在多个实验
室的研究中得到了证实，从人类到鼠类的
CD38
都具
有环化酶和水解酶的活性（
Zocchi,
E.,
Franco,
L.,
Guida,
L.,
Benatti,
U.,
Bargellesi,
A.,
Malavasi,
F.,
Lee,
El.
C.,
and
DeFlora,
A.
(1993)
Single
protein
immunologically
identified
as
CD38
displays
NAD
glycohydrolase
and
cyclic
ADP-ribose
hydrolase
activities
at
the
outer
surface of human erythrocytes. Biochem.
Bwphys. . 196,
1459-1465
；
Koguma, T.,
Takasawa, S., Tohgo, A., Karasawa, I.,
Furuya, Y
., Y
onekura, H.,
and Okamoto, H. (1994) Cloning
and
characterization of eDNA
encoding rat
ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP ribose hydrolase
from
islets of Langerbans. Biochim.
Biophys. Acta 1223,
160-162
；
Takasawa, S., Tohgo,
A., Noguchi,
N.,
Koguma, T.,
Nata,
K., Sugimoto, T.,
Y
onekura,
H.,
and
Okamoto,
H.
(1993) Synthesis
and
hydrolysis
of
cyclic
ADP-ribose
by
human
leukocyte
antigen
CD38
and
inhibition
of
the
hydrolysis
by
A
TP
.
J.
Biol.
Chem.
268,26052-26054
；
Toh
go,
A.,
Takasawa,
S.,
Noguchi,
N.,
Koguma, T., Nata, K., Sugimoto,
T.,Furuya, Y
., Y
onekura, H.,
and Okamoto, H. (1994) Essential
cysteine
residues
for
cyclic
ADP-
ribose
synthesis
and
hydrolysis
by
CD38. J.
Biol.
Chem.
269,
28555-
28557
）
。
CD38
分子中第
119
位和
201
位半胱氨酸（
C
119
和
C
201
）在海兔环化酶中
没
有对应的半胱氨酸残基，
这两个残基对其水解酶活性很重要。
因此，
如果突变
CD38
分子的
C
119
和
/
或
C
201
，该酶将只具有环化酶活性；与之相反，如果引入突变
K
59C
和
E
176G
（对应
于人
CD38
的
C
119
和
C
201
，海兔环化酶将同时具有环化
酶活性及水解酶活性（
Tohgo,
A.,
Takasawa,
S.,
Noguchi,
N.,
Koguma,
T.,
Nata,
K.,
Sugimoto,
T.,Furuya,
Y
.,
Y
onekura,
H.,
and
Okamoto, H. (1994)
Essential cysteine residues for cyclic ADP-ribose
synthesis and hydrolysis by
CD38. J.
Biol. Chem. 269, 28555-28557
）
。半胱氨酸残基不直接参与
CD38
的催化功能，但在
保持其单体的催化活性结构方面有重要作用
（
Guida, L., Franco, L., Zocchi, E., and Dc Flora,
A.
(1995)
Structural
role
of
disulfide
bridges
in
the
cyclic
ADP-ribose
related
bifunctional
ectoenzyme CD38. FEBS Lett.
368,481-484
）
。
CD38
的催化反应是将
NAD+
转换为
ADPR
和尼克酰胺，不同于
NADase
（烟酰胺腺嘌
呤二核苷酸激酶）
催化的反应，
它们都是利用
NAD+
为底物，
形成的产物不同。
由于在
CD38
催化的反应中很难检测
cADPR
，
CD38
曾被判定
为典型的
NADase
。一类新的方法可以将
< br>CD38
样的双功能酶同
NADase
< br>区别开来。
NGD
（烟酰胺鸟嘌呤二核苷酸）能有效的显
示出