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广东药学院院报
基于
Nrf2
抗氧化通路的表观遗传调控机制的研究进展
张志城
苏庆盛
指导老师：邹志辉
摘
要：
当
今环境问题日益突出，
对人体健康的影响越来越大，
机体自身有
一定的防御能力，但一旦超过其所能承受范围，机体就会患病，甚至死亡。
Nrf2
是一种氧化应激基本表达的关键转录因子，
存在于全身多个器官，
它的缺失或激
活障碍直接引起细胞对应激
源的敏感性变化。表观遗传（
epigenetics
）是指<
/p>
DNA
序列不发生变化，
但基因表达却发
生了可遗传的改变。
这种改变是细胞内除了遗
传信息以外的其他
可遗传物质发生的改变，
且这种改变在发育和细胞增殖过程中
能
稳定传递。在表观遗传调控机制中，有众多的基因能间接或直接的调控
Nrf2
抗氧化通路。现就基于
Nrf2
抗氧化通路的表
观遗传调控机制的研究进展作一综
述。
关键词：
Nrf2
；
表观遗传；
抗氧化通路；
DNA
甲基化；
组蛋白修饰；
miRN
A
机体与外界的持续接触时，包括呼吸
（氧化反应）
、外界污染、放射线照射等因
素不断的在人体体内产生自由基。
科学研究
表明，癌症、衰老或其它疾病大都与过量自
由基的产生有关联。自由基具有强氧化性，
可直接或间接地损害细胞内蛋白质、脂质
、
核酸等大分子物质的生理功能，
是众多疾病
< br>发生的病理生理基础。而近年来的研究发
现，核因子
NF
-E2
相关因子（
nuclear
factor
erythroid 2-related f
actor
，
Nrf2
）是外源性有<
/p>
毒物质和氧化应激的感受器，
是细胞众多抗
氧化反应的中枢调节者，
在参与细胞抗氧化
应激和外源性有毒
物质诱导的主要防御机
制中发挥重要的作用。
表观遗传（
epigenetics
）的两个主要方<
/p>
面
DNA
甲基化、组蛋白修饰对调控基因
表
达有相当重要的作用
,
近年来发现非
编码
MicroRNA
（
miRNA
）
在基因调控中也有十
分重要地位，<
/p>
miRNA
广泛存在于生物体内、
长度在
19~25nt
之间、高度保守的一类非编
码小
RNA
，
通过与靶基因信使<
/p>
RNA
特定区
域不同程度的互补结合而引
起后者的翻译
抑制或降解
,
从而在转录
后水平调控基因表
达
,
是包括细胞增殖
、分化、发育、免疫调
节、
凋亡等在内的众多生物学进程的重要
调
1-2
节因子
[
]
。
越来越多研究证明
miRNA
与表
观遗传之间相互影响，
miRNA
在表观遗传
中
具
有
复
杂
的
调
控
机
制
，
表
观
遗
传
在
miRNA
表达中
也发挥着重要作用。同时，
研究表明
miRNA
可调控
Nrf2
抗氧化通路的
抗氧化基因，分别包括
HO-1
、
Nr
f2
、
Sirt1
和
< br>MGS
T1
、
keap1
。任何一方面的异常都将影
响染色质结构、基因表达及
Nrf2
抗氧化通
路的调控，导致复杂综合征、
多因素疾病以
及癌症。表观遗传的基因表达和
DNA
的基
因表达都是可遗传的，与
DNA
的改变所不
同的是，
许多表观遗
传的改变是可逆的，这
就为疾病的治疗提供了乐观的前景。
下文
阐
述表观遗传如何通过
miRNA
直接
或间接的
调控
Nrf2
抗氧化通路。<
/p>
1
DNA
甲基化与
miRNA
在哺乳动物中，
DNA
甲基化大多发生在
CpG
岛的胞嘧啶上
[
]
，在调控基因表达方面
起着重要的作用；
< br>也有相当一部分甲基化发
生在
CpG
岛之外的区域（
non-CpG site
）
[
]
，
但它们的作用尚不明
确。
CpG
富集区域称为
CpG
岛，
CpG
岛通常位于基因的启动子区
域，在生理状态下，
CpG
岛是以非甲基化形
式存在于基因的启动子内，
异常的
DN
A
甲基
1
4
3
广东药学院院报
< br>化，
例如基因启动子区域过度甲基化或过低
甲基化，
经常引起一些肿瘤抑制基因失活或
正常情况下受到抑制的一些基因得
到大量
表达，
导致很多疾病的发生。
D
NA
甲基化主
要
包
括
两
种
酶
：
催
化
DNA
从
头
甲
基
化<
/p>
的
DNMT
和维持
DNA
甲基化的
DNMT
。
这两种
酶相互协调，共同调控着
DNA
甲基化。
Si
nnkkonen
等
在鼠胚胎细胞的研究中发现
miRNA
也可间接调控
DNMTs
的表达。
Rbl2
调节
DN M T
的
表达
,
而
miR-290
簇可靶向调节
Rbl2,
所以
miR-290
簇可通过对
Rbl2
调节从而间接
影响
DNM
T
表达
,
最终诱导细胞的
DNA
甲基化。
此研究表明，
DNA<
/p>
甲基化受
miRNA
的调控。
还
有
miR-165
和<
/p>
miR-166
对
于
拟
南
芥
中
PHABOLOSA(PHB)
基
因的
甲
基
化是
必
须
的，它们与
PHB
< br>miRNA
相互作用改变
PHB
基因的染色质
，提示
miRNA
除了<
/p>
RNAi
途
径外可以通过这一新机制调控
基因表达，
这
已证实。在哺乳动物细胞中也有相似的发
现。另外，
DNA
甲基化的关键酶
DNMTl
、
3a
和
3b
都预测为
miRNA
的潜在靶标，
但尚需
进一步的实验证明。
< br>
[
6
]
[
5
]
证据也表明它们影响组蛋白修
饰。
有研究显
示，
Dicer
相关的
RNAi
机制对异染色质结
构的形成是必须的。另外，
miRNA
可能通
过调节组蛋白修饰调节染色质结构。
miR-1
和
miR-140
的靶标是小鼠中的
HDAC4
，从
而通过调节其表达水平影响组蛋白乙酰化
修饰来调控小鼠的肌肉和骨骼的分化。
由于
s
iRNA
和
miRNA
是密切相关的，
所
以
miRNA
在组蛋白修饰中发挥重
要作用，同
时在
DNA
甲基化中也发挥
着重要作用。
综上所述，
可以得出<
/p>
miRNA
在基因表达
的表观遗传学调控
中间接发挥着重要作用。
而
miRNA
在
Nrf2
抗氧化通路中的抗氧化基因
的调控扮演着重要的角色。最新研究发现，
miRNA
与
Nrf2
之间有着密切的关系，
miRNA<
/p>
可调控
Nrf2
抗氧化通路的抗氧化基因
，
主要
包括
Nrf2
< br>、
keap1
、
HO-1
等。
3
miRNA
直接调控
Nrf2
Nrf2
是抗氧化通路的核心因子，
它可以<
/p>
与氧化反应元件结合，
可以启动下游很多保
护性基因的表达，从而达到抗氧化的目的。
miRNA
主
要
是
通
过
与
靶
基
因
的
mRNA
3'UTR
序
列相互作用表达抑制蛋白。
将
Nrf2
的
3'UTR
的
428 bp
克隆入报告基因中，
转
染神经细胞
SH-SY5Y
，通过荧光素酶报告
基
因试验，结果检测到荧光素酶活性的降
低，证明
SH-SY5Y
细胞中有
miRNAs
结合
在
Nrf2
的
3'UTR
区，
抑制荧光素酶的表达。
经
qRTPCR
试验，
证明
miR27a
，
miR142-5p
，
miR153
和
miR144
抑制
Nrf2
的表达是结合
< br>8
在
Nrf2
的
3'UTR
，
并下调其表达
[
]
。
最近研
究
报道，
miR-93
调控
Nrf2
的表达，在乳腺
癌细胞中，用
17-
β
雌二酮刺激后，用
vit-c
治疗发现，
miR-93
表达上升，而
Nrf2
表达
却下降，认为可能是
< br>miR -93
调控了
Nrf2
，
于是将
miR-93
沉默，
Nrf2
的表达则明显增
加，明确证明
miR-93
调控
N
rf2
的表达
[
]
。
miR-28
也可调控
Nrf2
的表达，异位表达
miR-28
，
能降低
Nrf2
的
mRNA
和蛋白的表
达水平。荧光素
酶报告试验发现，
miR-28
能使野生型的
< br>Nrf2
的
3'UTR
的荧光素
酶报
告基因的活性降低，
将
miR-2
8
结合
Nrf2
的
3'UTR
进行突变，这种降低即消失；过表达
2
9
2
组蛋白修饰与
miRNA
组蛋白既是染色体结构的组成成分
,
又
能够调节基因表达。
组蛋白的
N
< br>端尾巴游离
于核小体之外，
可进行多种类型的转录后修<
/p>
饰，
包括乙酰化、
甲基化、
磷酸化、
泛素化、
SUMO
化、
ADP
-
核糖基化及生物素化等。
这些修饰可以组合在一起出现，
共同组成了
所谓的
“组蛋白密码
(
Histo
ne code
)
”
调控基
因表达
，组蛋白密码是控制基因表达的重
要表观遗
传机制。
组蛋白乙酰化通过两个方
面调节基因转录：
整体组蛋白乙酰化和特异
的启动子区域的组蛋白乙酰化。
< br>整体组蛋白
乙酰化与一般的基因转录活性相关；
特异启<
/p>
动子的乙酰化是调控基因表达的重要机制。
miRNA
涉及组蛋白修饰，
与
miRNA
< br>密切相
关的小干扰
RNA(siRNA)
在组蛋白修饰中发
挥作用。
siRNA
和
miRNA
的加工过程都利
用了
RNA
干扰
(RNAi)
中的一些酶。最近的
[
7
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