-
Unit 1 Production of Drugs
Depending on their production or origin
pharmaceutical agents
can
be split into three groups:
I .Totally
synthetic materials
(synthetics)
，Ⅱ
.Natural
products
，
and
Ⅲ
.Products from
partial syntheses (semi-synthetic products).
The emphasis of the present book is on
the most important compounds of groups I and
Ⅲ一
thus Drug
synthesis. This does not mean
，
however
，
that natural
products or
other agents
are less important. They can serve as
valuable lead structures
，
and
they are frequently
needed
as starting materials or as intermediates for
important
synthetic products.
Table 1 gives an overview of the
different methods for obtaining pharmaceutical
agents.
1
单元生产的药品
其生产或出身不同药剂可以分为三类：
1
。完全（合成纤维）合成材料，Ⅱ。天然产物，和
Ⅲ。产品从（半合成产品）的部分合成。
本书的重点是团体的最重要的化合物Ⅰ和Ⅲ一所以药物合成。
这并不意味着，
但是，
天然产品或其他代理人并不太重要。
它
们可以作为有价值的领导结构，
他们常常为原料，或作为重要的合成中间体产品的需要。
表
1
给出了
获取药剂的不同方法的概述。
Table 1
Possibilities for the preparation of drugs
Methods
Examples
1.
Total synthesis -over 75 % of all pharmaceutical
agents (synthetics)
2. Isolation from
natural sources (natural products):
-alkaloids;enzymes;heart
glycosides;polysaccharides;tocopherol; steroid
precursors (diosgenin, sitosterin);citral
(intermediate product for
vitamins A,
E
，
and K)
2.2 Animal
organs
一
enzymes;peptide
hormones;cholic acid from gall; insulin) from the
pancreas;sera and vaccines
2. 3 Other
sources
一
cholesterol from
wool oils;L-amino acids from keratin and gelatine
hydrolysates
3.
Fermentation
一
anti
biotics;L-amino
acids;dextran;
targeted
modifications
on
steroids
，
e.g.
11-hydroxylation;
also
insulin,
interferon,
antibodies,
peptide
hormones
，
enzymes
，
vaccines
4.
Partial
synthetic
modification
of
natural
products
(semisynthetic
agents)
一
alkaloid
compounds;semisynthetic
/
3-lactam
antibiotics;steroids;human
insulin
表
1
对药物的可能性
方法举例
1
。全合成，超过
75
％的药剂（合成纤维）
2
。分离（天然产物）天然来源：
2.1
植物
-
生物碱
;
酶
;
心甙，多糖，维生素
E;
类固醇前体（薯蓣皂素，
sitosterin
）
，柠檬醛（中间产品
维生素
A
，
E
，
K
）
2
.2
动物器官一酶
;
肽激素
;
胆酸从胆
;
胰岛素）从
胰脏
;
血清疫苗
2
。从角蛋白和明胶
L -
氨基酸
;
三一胆固醇从羊毛油脂的其他来源<
/p>
水解
3
。一抗生素发酵
; L
-
氨基酸，葡聚糖，对类固醇有针对性的修改，例如
11 -<
/p>
羟基化
;
也胰岛素，干扰素，抗体，肽<
/p>
激素，酶，疫苗
4
。部分合成修改（半合成剂）天然产品：
一生物碱化合物
;
半合成
/ 3-
内酰胺类抗生素
< br>;
类固醇
;
人胰岛素
Several therapeutically
significant natural products which were originally
obtained from
natural
sources are today more effectively -i. e. more
economically -prepared..
by total
synthesis. Such examples
include
L-amino acids
，
Chloramphenicol
，
Caffein
e, Dopamine
，
Epin
ephrine
，
Levodopa, peptide ho
rmones
，
Prostaglandins
，
D-Penicillamine
，
Vincamine
，
and practically all vitamins.
其中几个重要的治疗作用最初是从天然产品天然来源获得更有效的今天，我。大肠杆菌更经济的准备
..
由全合成。这样的例子包括
L-
氨基酸，氯霉素，咖啡因，
多巴胺，肾上腺素，左旋多巴，肽类激素，前列
腺素，
D
-
青霉胺，长春胺，以及几乎所有的维生素。
Over the last few years fermentation -
i. e. microbiological processes has become
extremely important.
Through modern technology and results from genetic
selection
leading to the creation of
high performance mutants of
microorganisms
，
fermentation
has already become the method of choice for a wide
range of substances. Both
Eukaryonts
(yeasts and moulds)and Prokaryonts(single
bacterial cells
，
and
actinomycetes)are used microorganisms. The
following product types can be obtained:
1. cell material (single cell
protein)
，
2.
enzymes
，
3. primary
degradation products (primary metabolites)
4. secondary degradation products
(secondary metabolites).
在过去的几年里发酵
-
岛大肠杆菌微生物过程变得极其重要。通过现代技术和基因选择的结果导
致了突变体的微生物创造高性能，发酵，已成为首选方法各种各
样的物质。这两个
Eukaryonts
（酵母菌和霉菌）和
P
rokaryonts
（单细胞细菌，放线菌和）用于微生物。下列产品类型可以得到：
1
。细胞的物质（单细胞蛋白），
2
。酶，
3
。主要降解产物（主要代谢物），
4
。二级降解产物（次生代谢物）。
Disregarding the production of dextran
from the mucous membranes of certain
microorganisms
，
e. g.
Leuconostoc
mesenteroides
，
classes 2 and
3 are the relevant
ones for the
preparation of drugs. Dextran
itself
，
with a molecular
weight of 50,000 ~
100,000
，
is used as a blood
plasma substitute. Among the primary metabolites
the
L-amino
acids
from
mutants
of
Corynebacterium
glutamicum
and
Brevibacterium
flavum
are
especially
interesting.
From
these
organisms
some
350
，
000
tones
of
monosodium L-glutamate (food
additive)and some 70
，
000
tones of L-lysine(supplement for vegetable
proteins)are produced. Further important primary
metabolites are
the purina
nucleotides
，
organic
acids
，
lactic
acid
，
citric
acid
，
and
vitamins
，
for example vitamin
B,2 from Propionibacterium shermanii.
Among the secondary metabolites the
antibiotics must be mentioned first. The following
five groups represent a yearly worldwide value of
US-$$17 billion:
不顾来自某些微生物，大肠杆菌粘膜生产的葡聚糖克
明串珠
mesenteroides
，
2
和
3
级是毒品有关的准备工作。葡聚
糖本身
5
万
?
10
万分子量，是用作
血浆代用品。其中主要来自谷氨酸棒杆菌
代谢产物和黄色短杆菌突变体的
L
-
氨基酸特别有趣。从这些味精约
35
万吨
L
-
谷氨酸（食品添加剂）生物体和
L
-
赖
氨酸（用于植物蛋白补充）
约
70,000
吨的生产。此外重要的初级代
谢产物的普瑞纳核苷酸，
有机酸，乳酸，柠檬酸和维生素，
例如
维生素
B
，从丙酸
shermanii
2
。
其中次生代谢产物的抗生素必须首先提到。以下五组代表了美国每年
170
亿美元的全球价值：
penicillins
(
Penicillium
chrysogenum
)
，
cephalosporins
(
Cephalosporium
acremonium
)
，
tetracyclines
(
Streptomyces
aureofaciens
)
，
erythromycins
( Streptomyces
erythreus )
，
aminoglycosides (e. g.
streptomycin from Streptomyces griseus).
青霉素（青霉）
头孢菌素（头孢枝顶）
四环素（金色链霉菌）
erythromycins
（链霉菌）
氨基糖苷类（如链霉素从灰色链霉菌）。
About
5000
antibiotics
have
already
been
isolated
from
mic
roorganisms
，
but
of
these
only
somewhat
fewer
than
100
are
in
therapeutic
use.
It
must
be
remembered
，
however
，
that many
derivatives have been modified by partial
synthesis for therapeutic use;some
50
，
000 agents have been
semisynthetically obtained
from
户
lactams alone in the
last decade. Fermentations are carried out in
stainless steel fermentors with volumes up to 400
m3. To avoid contamination of the microorganisms
with phages etc. the whole process has
to be performed under sterile conditions. Since
the more important fermentations occur exclusively
under aerobic conditions a
good supply
of oxygen or air(sterile)is needed. Carbon dioxide
sources include
carbohydrates
，
e. g. molasses
，
saccharides
，
and glucose. Additionally the
microorganisms
must be supplied in the
growth medium with nitrogen-containing compounds
such as ammonium sulfate
，
amm
onia
，
or
urea
，
as well as with
inorganic phosphates.
Furthermore
，
constant optimal pH and
temperature are required. In the case of
penicillin G
，
the
fermentation is finished after 200
hours
，
and the cell mass is
separated
by filtration. The desired
active agents are isolated from the filtrate by
absorption or extraction processes. The cell
mass
，
if not the desired
product
，
can be further used
as
an animal feedstuff owing to its
high protein content.
关于
5000
抗生素已经分离出的微生物，但其中只有不到
100
有些治疗使用。必须记住，但是，许多衍生工具已被用于治疗使用部分合成修改
;
约
50,000
剂已被
semisynthetically
取得户内酰胺在过去十年孤独。发
酵都是在不锈钢发酵罐出来的量高达
400
立方米。为了避免与
噬菌体等微生物污染的全过程都必须
在无菌条件下进行。由于更重要的发酵只发生在有氧
条件下的氧气或空气好电源（无菌）是必要的。二氧化碳的来源包括碳水化合物，大肠杆菌克糖蜜，糖和
葡萄糖。另外必须提供的微生物在与含氮如硫酸铵，氨水或尿素化合物生长介质，以及与无机磷酸
盐。此外，不断最适
pH
和温度是必需的。在青霉素
G
的情
况下，发酵完成
2
00
小时后，细胞的质量是由过滤分离。所需的活性剂是隔离的滤液吸收或提取工艺。大
规模的细胞，如果不理想的产品，可进一步用作动物，
由于其蛋白质含量高的饲料。
By modern
recombinant techniques microorganisms have been
obtained which also allow production of peptides
which were not encoded in the original genes.
Modified E. coli bacteria make it
thus possible to produce A- and B-
chains of human insulin or proinsulin
analogs. The disulfide bridges are
formed selectively after
isolation
，
and the
final purification is effected by chromatographic
procedures. In this way human insulin is obtained
totally independently from any pancreatic material
taken from animals.
Other important peptides
，
hormones
，
and
enzymes
，
such as human growth
hormone (HGH)
，
neuroactive pe
ptides
，
somatostatin
，
interferons
，
ti
ssue plasminogen
activator (TPA)
，
lymphokines
，
calcium regulators like
calmodulin
，
protein
vaccines
，
as well as
monoclonal antibodies used as
diagnostics
，
are synthesized
in this way.
利用现代微生物重组技术已获得这也让其中不是在原来的基因
编码多肽的生产。改性大肠杆菌从而使可能产生
A
型和
B -
人胰岛素或胰岛素原类似物链。
二硫键形
成的选择性分离后，最终由色谱净化工序的影响。通过这种方式获得的人类胰岛素完全独立采取任何从动物胰腺材
料。
其他重要肽，激素和
酶，如人类生长激素（
hGH
）
，神经
活性肽，生长抑素，干扰素，组织型纤溶酶原激活物（
tPA
）
，淋巴因子，如钙调节钙调蛋白，
蛋白疫苗，以及作为诊断用单
克隆抗体是合成了这种方式。
The enzymes or enzymatic
systems which are present in a single
microorganism can be used for directed
stereospecific and regiospecific chemical
reactions. This
principle is especially
useful in steroid chemistry. Here we may refer
only to the microbiological 11-a- hydro xylation
of progesterone to
11-a-hydroxyprogesterone
，
a
key
product used in the synthesis of
cortisone. Isolated enzymes are important today
not only because of the technical importance of
the enzymatic saccharification of
starch
，
and the isomerization
of glucose to fructose
，
They
are also significant in the countless test
procedures used in diagnosing
illness
，
and in enzymatic
analysis which is used in
the
monitoring of therapy.
A number of
enzymes are themselves used as active ingredients.
Thus preparations containing proteases (e. g. chym
otrypsin
，
pepsin
，<
/p>
and
trypsin)
，
amylases and
lipases
，
mostly in combination with synthetic
antacids
，
promote digestion.
Streptokinase and urokinase are important in
thrombolytics
，
and
asparaginase is used as a
cytostatic
agent in the treatment of leukemia.
这些酶
或微生物在一个单一的酶系统，目前可用于立体定向和
regiospecific
化学反应。这个原则是有用的，尤其是在化学类固醇。在这里，我们只能引
< br>用的微生物十一水电黄体酮
xylation
至
11
人羟，一个关键的产品在可的松合成。隔离酶是重要的，不仅因为淀
粉的酶法糖化技术重要性的今天，和葡萄糖异构
果糖，他们也都在无数次试验在诊断疾病
所用的程序显着，在酶的分析，在使用监测治疗。
数量的酶本身作为活性成分。
因此，
含有蛋白
酶制剂
（如糜蛋白酶，
胃蛋白酶和胰蛋白酶）
< br>，
淀粉酶和脂肪酶的合成主要是在与抗酸药相结合，
促进
消化。
链激酶和尿激酶溶栓是重要的，是天冬酰胺酶在治疗白血病细胞生长剂。
Finally me
ntion
must be made of the important use of enzymes as
`biocatalysts’in chemical reactions where their
stereospecificity and s
electivity can
be used. Known
examples are the
enzymatic cleavage of racemates of
N-acetyl-D
，
L-amino acids to
give L-amino acids
，
the production of 8-aminopenicillanic
acid from benzylpenicillin by
means of penicillinamidase
and the aspartase-catalysed stereospecific
addition of ammonia to fumaric acid in order to
produce L-aspartic acid.
最后必须提到的，作为他们在那
里
`biocatalysts'in
化学
stereospecificity
和选择性反应的酶可用于制造重要的用途。著
名的例子是对
N -
乙酰
-
D
，
L
-
氨基
酸消旋给予
L
-
氨基酸酶裂解，从青霉素生产
8 -
氨基青霉烷酸的
penicillinamidase
手段和天
冬氨酸酶，催化氨立体除了富马酸为了酸生产
L
-
天门冬氨酸。
In these
applications the enzymes can be used in
immobilized forms-somehow bound to carriers - and
so used as heterogeneous catalysts. This is
advantageous
because they can then
easily be separated from the reaction medium and
recycled for further use.
Another
important process depending on the specific action
of proteases is applied for the production of
semisynthetic human insulin. This starts with pig
insulin in
which the alanine in the
30-position of the B-chain is replaced by a
threonine tert-butyl ester by the selective action
of trypsin. The insulin ester is
separated
，
hydrolyzed to
human insulin and finally purified by
chromatographic procedures.
Sources for enzymes include not only
microorganisms but also vegetable and animal
materials.
在这些酶可以在固定的形式
使用的应用程序，
在某种程度上势必运营商
-
等为异构催化剂。这是有利的，因为他们可以很容易地分离
反应介质和回收再
利用。
<
/p>
另一个重要进程的具体行动蛋白酶是根据申请的半合成人胰岛素的生产。
< br>与猪胰岛素这将启动，
其中在
30
的
B
链的位置被替换为丙氨酸苏氨酸叔丁基
< br>由胰蛋白酶选择性作用酯。胰岛素酯分离，水解为人体胰岛素和程序，最后由色谱纯化。
< br>
对酶的来源不仅包括微生物，而且蔬菜和动物材料。
In Table
1
it
was
already
shown
that
over
75%of
all
pharmaceutical
agents
are
obtained
by
total
synthesis.
Therefore
knowledge
of
the
synthetic
routes
is
useful.
Understanding
also
makes
it
possible
to
recognize
contamination .of
the
agents
by
intermediates
and
by-
products.
For
the
reason
of
effective
quality
control
the
registration
authorities
in
many
countries
demand
as
essentials
for
registration
a
thorough
documentation
on
the
production
process.
Knowledge
of
drug
syntheses
provides the R&D chemist with valuable
stimulation as well.
There are
neither preferred structural classes for all
pharmaceutically active compounds nor preferred
reaction types. This implies that practically the
whole field of
organic and in part also
organometallic chemistry is covered.
Nevertheless
，
a larger number
of starting materials and intermediates are more
frequently used
，
and so it is
useful to know the possibilities for
their preparation from primary chemicals. For this
reason it is appropriate somewhere in this book to
illustrate a tree of especially
important intermediates. These latter
intermediates are the key compounds used in
synthetic processes leading to an enormous
number of agents. For the most part
chemicals are involved which are
produced in large amounts. In a similar way this
is also true for the intermediates based on the
industrial aromatic compounds
toluene
，
phenol and
chlorobenzene. Further key compounds may be shown
in a table which can be useful in tracing cross-
relationships in syntheses.f
In
addition to the actual starting materials and
intermediates solvents are required both as a
reaction medium and ,for purification via
recrystallization. Frequently
used
solvents are methanol
，
ethano
l
，
isopropanol
，
butanol
，
acetone
，
ethyl acetate
，
benzene
，
toluene and
xylene. To a lesser extent diethyl ether
，
tetrahydrofuran
，
glycol
ethers
，
dimethylformamide
(DMF) and dimethyl sulphoxide (DMSO) are used in
special reactions.
在表
1
，已经显示，有超过
75
％是由药剂全合成获得。因
此，合成路线的知识是有用的。认识也使我们能够认识到污染。按中间体和副产品代理。为了
有效的质量控制在许多国家的登记要领对生产过程的完整的文档要求登记机关的原因。药物合成知识提供了宝 贵的刺激研发化学家以及。
有没有首选的所有药学活性化合物，也反应类型结构类型的首选。这意味着几乎全部领域的有机和有机金属化学中
的一部分也被覆盖。不过，也有较
大的起始原料和中间体数量较常用，所以它是非常有用
的知道他们准备从初级品的可能性。基于这个原因，它是在适当的地方，说明这本书的重要中间体，尤
其是树。后面这些中间体领导到数目庞大的代理商合成工艺中的关键化合物。对于大多数的化学品是 在涉及大量生产。以类似的方式，这也是对工业芳香族化
合物甲苯，苯酚和氯苯中间体为
基础的真实。另一个关键的化合物可能会显示在表格可在追踪
syntheses.f<
/p>
交叉关系很有用
除了实际的起始原料和中间体溶剂作为反应介质要求和通过再结晶纯化，两者。常用的溶剂是甲醇，乙
醇，异丙醇，丁醇，丙酮，醋酸乙酯，苯，甲
苯和二甲苯。在较小程度上乙醚，四氢呋喃
，乙二醇醚，二甲基甲酰胺（
DMF
）和二甲基亚砜（
DMSO
）的使用在特殊的反应。
Reagents used in larger amounts are not
only acids (hydrochloric
acid
，
sulfuric
acid
，
nitric
acid
，
acetic acid) but also
inorganic and organic bases (sodium
hydroxide
，
potassium
hydroxide
，
potassium
carbonate
，
sodium bicarbonate
，
ammonia
，
< br>triethylamine
，
pyridine).
Further auxiliary chemicals include active
charcoal and catalysts.
All of these
supplementary chemicals (like the intermediates)
can be a source of impurities in the final
product.
In 1969 the WHO published a
treatise on `Safeguarding Quality in
Drugs'.Appendix 2 is concerned with the `Proper
Practice for Reparation and Safeguarding Quality
in Drugs' (WHO Technical Report No. 418
，
1969
，
Appendix 2;No. 567
，
1975
，
Appendix 1A). This has in the
meantime become known as `Good Manufacturing
Practices'
or
GMP
rules
，
and
these
should
now
be
obeyed
in
drug
production.
They
form
the
basis
for
mutual
recognition
of
quality
certificates
relating
to
the
production
of
pharmaceuticals and for inspections of
the production. facilities.
在较大
的数额使用的试剂，不仅酸（盐酸，硫酸，硝酸，醋酸）
，而且无机和有机碱（氢氧化钠
，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸氢钠，氨，三乙胺，吡啶）
。进
一步
的辅助化学品包括活性炭和催化剂。这些（如中间体）补充品都可以成为最终产品中杂质的来源。
1969
年，
世界
卫生组织发表了
`
保障药品质量的论文中
（
WHO
技术报告号
418,196
9
，
附录二，
附录二是有关
`
适当的做法的赔偿和保障药品质量。
';
号
567,1975
，
附件
1A
）
。这已成为在此期间为<
/p>
'
良好生产规范
'
或
GMP
规则众所周知的，现在应在这些药品生产服从。它们
构成的质量有关的药品生产证书互认的生产和检验
的基础。设施。
For a long time the US
drug authority
，
the Food and
Drug Administration
(FDA)
，
has issued regulations
for the preparation of drugs analogous to the WHO
rules
，
and it
applies these strictly. Exports of
drugs to the USA
，
like those
of finished products
，
require
regular inspection of the production facilities by
the FDA.
5
It
may merely be noted here that such careful control
applies not only to the
products
，
but
also to the raw materials (control of starting
Materials)
，
and also to the
intermediates. Clearly. the technical
and hygienic equipment of the production and the
storage areas have to fulfill set conditions.
Since only a few
compounds
，
such as
acetylsalicylic
acid
，
paracetamol and
vitamins
，
are prepared in
large amounts
，
most of the
actual production takes place in
multi-
purpose (multi-product) facilities. .Special care
has to be taken to avoid cross-contamination by
other products what can be effected by good
cleansing of used
apparatus. A careful
description and definition of all stored
intermediates and products is needed.
Selected -from H. J. Roth and A.
Kleemann, Pharmaceutical Chemistry, Vol.
1
，
Drug Synthesis,
Ellis Horwood
Limited
，
England, 1988.
长期以来，美国药品管理局，美国食品和药物管理局（
FDA
）已发出的药品制剂类似于谁的规则规定，而且适用于这些严格。向美国药物如成品者外，出
口由
FDA
要求的生产设施进行定期检查。
5
它可能只是在此指出，这种
严格控制不仅适用于产品，而且对原材料（原辅料控制）
，同时还以中间体。清楚。对生
产和储存方面的技术和设备必须符合卫
生规定的条件。
由于只有少数的化合物，如乙酰水杨酸，对乙酰氨基酚
和维生素，是在大量的准备，在实际生产中最需要的多用途（多产品）设施的地方。
<
/p>
。特别小心，注
意避免交叉通过什么可以按所使用的仪器良好的清
洁影响其他产品的污染。经过仔细的描述和所有储存的中间体和产品的定义是必要的。
选择从黄建忠罗斯和
A.
Kleemann
，药物化学，卷。
1
，药物合成，
埃利斯霍伍德有限公司，英国，
1988
年。
6 Exercises
1.
Answer the following questions:
(1)How
many groups can pharmaceutical agents be split
into depending on their production or origin?
(2)Can you illustrate any significant
examples of pharmaceutical agents obtained by
total synthesis?
(3) What
is the difference between the synthetic drugs and
traditional Chinese herbal
medicine?
2. Put the
following into English:
3. Put the
following into Chinese:
Polysaccharide
peptide
hormone
vaccine
heterogeneous
catalyst
contamination
plasma
steroid
penicillin
metabolite
4. Fill in the
blanks with the following verb words:
derive
term
distinguish
present
compose
Nucleic acids are polyanionic molecules
of high molecular weight. These polymers are _____
of a sequence of subunits or nucleotides so that
the whole is usually
_____ a
polynucleotide. The nucleic acids are of two main
varieties
，
ribonucleic(RNA)an
d deoxyribonucleic (DNA).DNA is found primarily in
the chromatin of the cell
nucleus
，
whereas 90%of RNA is _____ in the cell
cytoplasm and 10 0 o in the nucleolus. The two
classes of nucleic acids are _____ primary on the
basis of the five-carbon
atom sugar or
pentose present. Two general kinds of bases are
found in all nucleic acids. One type is a
derivative of the parent compound purine.
Principle examples are
guanine and
adenine. The second class of bases found in all
nucleic acids is _____ from the parent compound
pyrimidine.
6
习题
1
。回答下列问题：
（
1
）有多少组可以药剂成其生产或出身而定分裂（<
/p>
2
）你能说明所取得的全合成药剂任何重大的例子吗？
（
3
）什么是之间的合
成药物和传统中药的区别？
2
。把以下内容翻译成英语：
3
。把成中文如下：
多糖肽类激素疫苗非均相催化剂
青霉素类固醇代谢物污染血浆
4
目前构成派生词区别
核酸是超高分子量聚阴离子分子。这些聚合物的一个亚基或核苷酸，使整个通常是一个多核苷酸序列<
/p>
__________
。核酸是两个主要品种，核糖核酸（
RNA
）
和脱氧核糖核酸（
< br>DNA
）的。
DNA
是主要存在
于细胞核内的染色质，而
90
％是
__
___
的
RNA
在细胞的细胞质和细胞
核中的
10
0?
。核酸类
_____
两对五碳糖
或戊糖原子现有基础上小学
。一般两个种基地发现，在所有核酸。一类是母体化合物嘌呤的衍生物。原理是鸟嘌呤和腺嘌呤的例子。在所有发
现核酸碱基第二
类是从母体化合物嘧啶
_____
。
5
单元
药物
研发（
I
）
1
。简介
药品开发是一个非常复杂的过程，需要一个协调和沟通
不同功能之间的群体广泛很大。它是昂贵的，特别是在临床开发的后期阶段，在研究涉及的数百名
病人。据估计，目前约
2.3
亿美元（
1987
美元）的新药开发成本，并采取介于
7
和
10
多年的临床前开发阶段开始，首先市场
（不包括监管滞后）
。药物开发是
一项高风险业务，虽然利率不
断上升，大约只有每十个新的化学研究在人类首次实体开展会不会成为一个产品。作为候选药物的进步，通过发展
'
的失败降低风
险
hurdles'are
克服前进的道路上。失败的典型原因包括不可接受的毒性，
缺乏有效性，或不能提供比其他竞争产品的优点
（图
1
）
。
损耗率的新化学实体
（竞争性考试的）进入发展。平均
只有约
400 ^
1000
我在化合物
合成进入发展。
原因的罗富国教育学院的发展终止
（
不包括抗感染药）
1
：缺乏疗效
2
：药代动力学
3
：动物毒性
4
：杂项
5
：在人的不良影响
6
：
商业上的原因
图。
1
磨损率和终止的原因
2
。发展规划
候选药物是否有可能提供有竞争力
优势的评估首先需要强调的地方有一个产品
'
的目标，目标产品
或配置文件集。应特别注意支付给竞争者形成差异。这已
成为
5
5
个，并与有限的处方，医疗费用，以及药物经济学（本章稍后讨论）日益重视更为关键
。
配置文件将确定一个目标
指示（县）
，将候选药物开发以及诸如每日一次给药的目标，起效更快的行动，更好地侧
比主要竞争对手效应特征。目标配置
文件可以通过完善和发展为移动和候选药物的候选药
物或竞争对手成为可用的新数据修改。合乎逻辑的下一个步骤是确定发展战略，例如，有适应症先发展，
哪些国家向市场为目标的药物，然后确定要达到的核心监管机构的批准和商业成功的临床研究。<
/p>
本章将描述一个成功的新药开
发所需的主要活动。所有这些活动，其中许多是相互依存，需要认真规划和协调。速度与高品质的数据收集到的市
场是成
功的关键。该活动确定的时间会去登记被称为项目管理方面，关键路径，路径。这
是非常重要的计划和准备，并在研究开始监控和管理问题，以确保关键路径
如期进行。增
加经济压力和竞争强度，重要的是企业，探讨如何缩短这一关键路径。并行运行的活动，或重叠研究，这将通常按
顺序运行，往往涉及的风险增
加，节省时间，但分红可以使这种战略值得的。
用于药物开发的一个新的关键路径通常
贯穿初步合成的化合物，亚急性毒性研究，然后临床计划。图表显示了一个典型的候选药物的关键路径上的活动<
/p>
图所示。
2
。
化学化学合成路线的选择试验厂，规模和稳定性测试制造工厂生产
急性及亚急性毒理学毒理学长期和再现毒理学
第一阶段会期临床阶段微光分析数据和报告相低压回顾
监管意见书和临床试验申请更新准备提交管理局
甲基丙烯酸
/
新药审批管理
上市后
Surverillance
药物临床前，临床和商业配方
发展和稳定的测试准备标签
药物代谢
动物药代动力学和操作
ADME
*
健康人的人类患者
活动可能是在关键路径上以粗体显示
*
吸收，分布，代谢，排泄
图。
2
，在新药开发的主要过程
以下各节
突出了每个技术学科的目标和药物开发
ties
活动中介绍了大
致按时间顺序
任何一个时间，在所有这些领域的工作可能是平行
进行。的时间和大量的工作成果对其他学科的工作有直接的影响。药物开发的主要阶段是
临床前（前化合物所需的研究，可在人体剂量）
，第一阶段（通常在健
< br>康志愿者的临床研究）的Ⅱ期（初始疗效和安全性和治疗剂量调查研究）
，及Ⅲ期
（在几百病人的研究）
。然后讲述了一个有上市申请档案大会由国家监管当局
随后的审查。
3
。化工发展
候选药物的快速发展是建立在足够数量的化合物可依赖。该化合物的纯度需要达到一定的标准，以便它在安全使
用（毒理学）
，制药和临床研究。最初，化
学家将在小到中等规
模的调查数，以便确定该化合物合成路线的最佳方法不同，该化合物的生产。
'
最佳
'
这里可能意味着多种因素的组合，例如，
最有效，最便
宜的安全，或产生最少的废物。最终产品以及中间体和杂质分析在确定最佳
的合成方法的关键作用。开发和分析方法验证是必要的支持过程的发展，保证原料
药的纯
度。
在某些情况下，杂质含量高得令人无法接受，要么提高净
化程序，将需要开发或合成过程可能需要大量的改变。其主要目的是确保组成的化合物，最终理
< br>解和准备的材料是尽可能纯净。
作为候选药物开发的进
展，复合数额越来越大的需要。材料的数量不同的测试规定，往往取决于实际效力和剂量的复合形式。一个实验工
厂内可被视为一
个小型制造业设置。才转一个试验工厂，广泛的评估和测试，进行化学合
成，以确保任何改变和危害降至最低。程序的优化，特别注重发展产品的废物处置环
境可
接受的方式。为一次批准和销售的药品，生产原料药进行商业化生产，将可能采取更大规模的或在地方登记的制造
工厂。
4
。配方开发
一个是药物剂型，它是由病人的管理，以形成。有可能的剂量从贴剂到吸入到鼻腔药品形式繁多。较常见的剂型
包括口服片剂或胶囊，口服液，外用药膏
或面霜，和注射剂。剂型或特定候选人所选择的
药物形式将目标配置文件中定义。
< br>有时，一个更简单的剂型，例如一个口服液，是选择提前
57
人类临床研究。这可节省在早期，高风险的药物开发过程的前期阶段，时间和成本。随后
的临床研究将使用预期销售剂型。
无论是什么剂型，药物和构成它必须符合一定标准的其他材料的组合。最重要的之一是足够的稳定性。
这意味着，必须预先确定的水平后继续效力，例
如，两年或三年。稳定剂型上产生的数据
将决定其保质期和储存条件的建议。于早期发展的保质期可能仅限于数个月。这不会是一个问题，只要是足以应付
使
用的药物在临床研究或学习的时间。
5
。药理
前
候选药物是考虑到人，
对大型系统的药理作用研究往往在一个物种的数目。
身体系统的研究，
包括心血管，
呼吸和神经系统
;
总值行为的影响也有待研究。
有时进行实验，看看是否与这些候选药物，由于其具体
效果，或者因为他们的共同使用，有可能采取与其他药物同时候选药物的行为干预。任何协同或
< br>拮抗作用的药物作用，应进行调查，并发出警告任何必要的临床调查。
（这可能被
认为有必要探讨进一步的临床研究这些影响，以及任何潜在的或行之有效的药
物相互作用
可能在产品上发现在药物标签。
）
这也可能是适当的，以确定
在管理方面可能的过量使用一种物质，特别是如果该候选药物治疗幅度很小。
6
。安全性评价
对动物毒理学测试的目标，开展前的一个男子药品监督管理局，是拒绝不可接受的毒性化合物，并确定为潜在 的药物不良反应的靶器官和时序。这意味着，
在研究这些早期人类器官和组织，可特别注
意监测。重要的是要确定是否有毒或不可逆转的影响是可逆的，他们是否可以预防的，如果可能的话，毒性作用的
机制。这也是很重要的相互联系药物的反应水平在人类血液和各种动物的血液水平。
对于在人候选药物评价所需的毒理学研究将有关其建议的管理和治
疗的临床研究，临床使用期限途径方面。的大小和剂量频率和持续时间的毒理学研究允
许
在人测试的主要因素。国家，包括英国，美国，澳大利亚和北欧国家，其中有涉及在男人的毒性研究两个物种所需
要的长度允许疗程监管指引。百分点，从
准则被引用在随后的章节。
58
最初，测试物质增加剂量的药理作用是建立在急性毒
性研究在动物小数目，一般采用两种给药途径（一个是在人使用）
。结果提供了一个指南
，在随后
的慢性最大耐受剂量。毒性试验，援助的剂量水平的选择和确定目标器官。
在随后的亚急性毒性试验的主要
目的是确定是否有足够的候选药物，给药后为，作为对人类可能产生的不良反应在长期指导动物的耐受性。两到四
个星
期（每日剂量）的研究是必需的，使用与男子相同的路线的管理，在两个物种（一非
啮齿类）之前，该化合物对人的管理。三个剂量水平通常必要的：每天低
剂量应是所期望
的治疗剂量低倍数，最高剂量应表现出一定的毒性。
一种新的化学实体评价的一般指南将是一个为期
14
天以上毒理学研究需要支持正常的志愿者在第一阶段的单剂量接触一个新的候选药物。
为期
30
天的
毒理学研究是
必需的，
以支持
7
至
< br>10
天时间的临床研究。
超过
7
至
10
天至
3
0
天的时间更多临床研究需要有至少
90
天的毒理学研究的支持。
这些要求说明需
要计划在药物向前发
展。的时间及今后的临床试验的近似时序需要考虑，以便提前做好安排，并进行相应的毒理学研究，以支持临床程
序，并避免任何延误。
两种类型的安全测试是用来检测的候选
药物在人的能力产生肿瘤。第一类是短期的体外遗传毒性试验来看，例如细菌试验。第二类是动物长期致癌性是在
小鼠和大鼠进行了研究
;
他们往往二年
长度覆盖了动物寿命的很大一部分。小鼠和大鼠的使用，因为他们的寿命相对较短，体积小，随时可用性。此外，
知识，
积累了自发的疾病及有关这些物种的特定菌株②肿瘤，大大有助于在
'
结果的解释。
长期毒理
学和致癌性研究是为了获得批准，试验，终于向市场推出了人类对慢性管理的产品。这些研究可能需要后期临床前
/
早期临床阶段的开始，以
'
支持
'
随后的临床计划。长期毒性试验通常包括
毒性研究的
6
到
12
< br>个月，两个物种的持续时间（一个非啮齿类）
。任何毒性，可调查发现以前更加紧
密，例如额外的
酶在血液样本看。
生殖毒理学则是一对繁殖的化合物，生育，胎儿畸形，产后处理毒理学发展的影响的一部
分。之前，在生育年龄的妇女的临床研究，监管部门需要从两
个物种（通常大鼠和家兔）
以及从男性志愿者的临床资料畸形的数据。没有生育的数据之前，必须在男性受试者临床研究。
< br> 59
个化合物对生殖的影响不同的
生殖周期中，暴露发
生和研究的目的是看看这些阶段的时期。畸形
`''
研究的目的
是检测胎儿畸形，生殖研究，以探讨该化合物对繁殖性能的影响，城郊和产后
的研究，研
究幼崽的发展。
从
fd
选定国王的，药物化学原理与实践
'
皇家学会
化学托马斯，格雷厄姆府湾湾，
1994<
/p>
年。
练习
1<
/p>
。回答下列问题：
（
1
）为什么人们考虑新药物的发现是一个没有成
功的保证长期的，昂贵的和曲折的过程？
（
2
）有多少主要过程是在新药开发呢？（
3
）什么一直在新药开发取得了过去一个世纪？
（
4
）请列出的缺点或中国新药开发的障碍。
2
。把以下内容翻
译成英语：
3
。把成中文如下：
药代动力学评价优化突出监管部门的批准
临床前药理副作用排泄安全性评价
4
。填写以下单词填空：
药效毒理学药学
Pharmacotherapeutics
药药房
____
是一种描述性科学与主要是来自植物和动物
的天然药物，物理特性有关。
____
是艺术和准备，复合，并
配发药物科学。
____
是这些药物进入体内，被
人体的新陈代谢，以及它们排出的方式吸收方式的研究。
____
是药物对生物体的行动本身，可以进一步细分研究。它借用自由地从生理学，生物化学，微生物
学，病理学，遗传学，免疫学，细胞和分子生物学实验技术。在这方面的研究药理学是在
非常前沿的医学知识。它研究的方法，使药物相互作用的分子结构（如
酶，受体细胞和遗
传物质）构成的活组织机制。由于知识不断扩大，其中有几个子区域发展，如分子药理学杂志和杂志生化药理专业
刊物。
，正是药物如何影
响细胞的化
学知识已批准新的药物来治疗前精心设计无法治愈的疾病。
____
在预防和治疗疾病使用的药物处理，而与药物的
第
3
部分工业药物
11
单元
片（该药片剂型）的治疗作用
在口服
给药途径是全身作用的药物管理最重要的方法。除胰岛素治疗的情况下，常规肠外路由不用于自药物管理。行政专
题路线只是最近被用来传送药物的系
统性影响的机构，两个上市产品类：用于心绞痛和东
莨菪碱用于运动病的治疗硝酸甘油治疗。其他药物一定会跟进，但政府外用途径在于，它能够让全身药物
作用的有效药物的吸收有限。行政肠外
roue
在处理医疗紧急情况，其中一个主题是昏迷或不能吞咽，住院，并为维持治疗患者的各类重要。不过，很可能至少
有
90 0
用于生产系统影响
O
的所有药物通过口服死记硬背管理。当一个新的药物被发现，在一家制
药公司要求的第一个问题是，是否得到有效的药物可以用
-
-
-
-
-
-
-
-
-
上一篇：博达交换机配置
下一篇：新视野大学英语第三版 book 2 课后翻译