原发性中枢神经系统淋巴瘤分子病理机制研究进展

2021年2月22日发(作者：转化率)

原发性中枢神经系统淋巴瘤分子病理机制研究进展

原发性中枢神经系统淋巴瘤

(primary central nervous system lymphoma,PCNSL)

过去

被称为网状细胞肉瘤、弥漫性组织细胞性淋巴瘤和小神经胶质细胞瘤。多个名称反映最初

对该病细胞起源的不确定性。随着组织病理学、免疫组织化学等技术的发展，这类疾病最

终定性为淋巴性的。

PCNSL

目前被认为是非霍奇金 淋巴瘤的一种亚型，

95%

为弥漫大

B

细胞淋

巴瘤

(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)

，尽管

PCNSL

与系统性弥漫大

B

细胞淋巴瘤

有某些共同特征，但是

PCNSL

< br>还具有自己独特的特征。近期对

PCNSL

的组织病理学 及生物学

特征方面作了进一步研究，现就

PCNSL

< p>
的病理学和分子生物学特征的最新进展作一综述，加

深对

< br>PCNSL

的理解，针对不同的免疫表型、分子标志分层治疗，以改善患者的预后 。

< /p>

一、

PCNSL

的组织病理学特征

< p>
除了在脑脊液中或玻璃体中找到淋巴瘤细胞外，

对活检标本的病理检查是诊 断

PCNSL

的

基础。

PCNSL

多表现为单发肿块伴血管源性水肿。在免疫抑制患者中，多发病灶出 现的频率

增加了两倍

[1]

。

PCNSL

显示出特有的血管中心性生长，在脑血管内或在其周围形成肿 瘤细

胞套。大多数

PCNSL

呈弥漫性 生长，很少看到滤泡样结构，组织病理学发现，

PCNSL

肿瘤 细

胞的生长模式取决于肿瘤活检部位。

肿瘤细胞中常混有反应性 渗出物，

如

CD4+T

细胞，

CD8+T

细胞，非瘤性

B

细胞，巨噬细胞，以及反应性小胶质细胞和反应性星形胶质细胞。有证据证

明这种反 应性的、血管周围

T

细胞浸润有较好的预后，这种证据可能支持 免疫治疗，因为免

疫治疗可以增强

T

细 胞介导的免疫监视

[2]

。

95%

以上的

PCNSL

为弥漫大

< p>
B

细胞淋巴瘤

(DLBCL)

，

根据

WHO

造血与淋巴组织分类 标准已经

将原发于中枢神经系统的弥漫大

B

细胞淋巴瘤归类为一个独立实体

[3]

。

< br>其它组织类型包括

T

细胞淋巴瘤

(2%)[4]

、淋巴母细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤

(Burk itt)

和边缘带淋巴瘤。接近

20%

的

PCNSL

表现为眼内淋巴瘤，累及视网膜、玻璃体和葡萄膜 。

80%

以上的眼内淋巴瘤会播

散进入 中枢神经系统，因此，怀疑眼内淋巴瘤的患者也应同时检查神经轴，包括颅脑

MRI

和

脑脊液

(CSF)

评估

[5]

。

从表型 上看，

几乎所有的

PCNSL

都表达泛

B

细胞标志，

如

CD19

，

CD20

，

CD22

和

CD79a[6]

。

免疫组化检测，

50%-80%

的肿瘤表达

BCL6

，

95%

以上的肿瘤

MUM1

阳 性，这说明大多数

PCNSL

的

免疫表 型与大细胞淋巴瘤活化

B

细胞一致

[7 ]

。

56%-93%

的

PCNSL

表达

BCL2[7,8]

< br>。联合应用抗

CD10/BCL-6

和

< br>IRF4/MUM1

抗体进行免疫组化检测可把

PCNS -DLBCL

分为生发中心表型和生发

中心后型亚群

[9,10]

。肿瘤细胞表达

CD10

和

BCL-6

，而

IRF4/MUM1

阴性则为生发中心表型

;

肿

瘤细胞表 达

IRF4/MUM1

则为生发中心后型。生发中心表型弥漫大

B

细胞淋巴瘤的生存率好于

生发中心后 型弥漫大

B

细胞淋巴瘤。与系统性弥漫大

B

细胞淋巴瘤相比，

PCNSL

表达 生发中心

后型比例较高，这可能是预后差的原因之一。高度增殖活性是

< br>PCNSL

的一个显著特征，超过

90%

的肿瘤细胞表达

Ki67

抗原

[11]

。

目前，

P CNSL

发病的一个比较确定的危险因素就是先天性或获得性免疫缺陷状态。获得

性免疫缺陷综合征

(AIDS)

引起的

PCNSL

几乎

100%

都有

Epstein-Barr

病毒

(EBV)

感染，而

AIDS

引起的 系统性淋巴瘤仅

20%

与

EBV

感染有关，

EBV

感染恶性克隆增加

CNS

受累的危险

[12]

。移

植后淋巴细胞增殖性疾病

(PTLD)

在肾移植受者发生

PCNSL

的风险为

1%-2%

，在心脏、肺和肝

移植受者的发生率为

2%-7%

。中枢神经系统

PTLD

与

EBV

感染有很大的关系，这归因于移植 后

应用霉酚酸酯等药物使

T

细胞免疫受 抑制。

最近有研究表明中枢神经系统淋巴瘤的发展与那

他珠单抗

(natalizumab)

之间可能存在联系，那他珠单抗是 一种单克隆抗体，可有效抑制免

疫活性，用于治疗活动期多发性硬化症

< br>(MS)[13]

。有报道称

MS

患者应用那他珠单抗

(natalizumab)

后发展为< /p>

PCNSL

，

PCNSL

可能与多发性硬化症活性或那他珠单抗治疗无关，也

有人假设那他珠单抗损伤免 疫反应，允许淋巴瘤在脑内发展。

PCNS-DLBCL

大多是由成中 心样淋巴细胞组成，部分核仁可见，类似于免疫母细胞。肿

瘤细胞在形态学上与中枢神经 系统外

DLBCL

基本一致，在临床上，

PCNS-DLBCL

和中枢神经系

统外

DLBCL

却有着显著区别。

几乎所有的淋巴结和节外淋 巴瘤实体都可累及中枢神经系统，

但是发生率不同。侵袭性非霍金淋巴瘤经常表现为中枢 神经系统受累

[14]

，最重要的鉴别

诊断包括

Burkitt

淋巴瘤和淋巴母细胞淋巴瘤，

在所有病例中约

5%-10%

表现为中枢神经系 统

受累

[15]

。而惰性淋巴瘤，比如 滤泡淋巴瘤或套细胞淋巴瘤很少会累及中枢神经系统

(

德国

低级淋巴瘤研究组在

1307

例病例和

470

例病例中个发现一例节外浸润

)[1 6]

。

二、

PCNSL

的分子生物学特点

为了强调

PCNSL

的分子发病机制，

过去几十年的研究主要集中在致癌 基因和抑癌基因位

点的突变上，

这些突变可能导致

B

细胞恶性转化。包括

IG

位点易位

(38%)[17]

和

BCL

基因易位

(23%)[17];CD59(20%)

< p>
点突变，

PAX5(60%)

点突变，

< p>
TTF(70%)

点突变，

PIM1(50%)< /p>

点突变，

CMYC(60%)[18]

点 突变和

PRDM1(19%)

点突变

[ 19];

遗传物质的获得和丢失

[20]

。

全基因组单核苷酸多态性分析证明

6p21

缺失

(37%)

，含人类白细胞抗原

(HLA)

区域，这