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1.
表观遗传学概念
表观遗传是与
DNA
突变无关的可遗
传的表型变化，
且是染色质调节的基因转录水平的变
化，这种变
化不涉及
DNA
序列的改变。表观遗传学是研究基因的核苷酸
序列不发生改变的
情况下，基因表达了可遗传的变化的一门遗传学分支学科。表观遗传学
内容包括
DNA
甲基
化、
组蛋白修饰、
染色质重塑、
遗传印记、
随机染色体失活及非编码
RNA
等调节
。
研究表明，
这些表观遗传学因素是对环境各种
刺激因素变化的反映，且均为维持机体内环境稳定所必
需。
它们
通过相互作用以调节基因表达，
调控细胞分化和表型，
有助于机
体正常生理功能的
发挥，然而表观遗传学异常也是诸多疾病发生的诱因。因此，进一步了
解表观遗传学机
制及其生理病理意义，是目前生物医学研究的关键切入点。
<
/p>
别名：实验胚胎学、拟遗传学、
、外遗传学以及后遗传学
表观遗传学是与遗传学
(genetic)<
/p>
相对应的概念。
遗传学是指基于基因序列改变所致
基因表达水平变化，如基因突变、基因杂合丢失和微卫星不稳定等；而表观遗传学则
是指基于非基因序列改变所致基因表达水平变化，如和染色质构象变化等；表观基因
组学
(epigenomics)
则是在基因组水平上对表观遗
传学改变的研究。
2.
表观遗传学现象
（
1
）
DNA
甲基化
是指在
DNA
甲基化转移酶的作用下，在基因组
CpG
二核
苷酸的胞嘧啶
5'
碳位共价键
结合一个
甲基基团。正常情况下，人类基因组
“
垃圾
”
序列的
CpG
二核苷酸相对稀少
，
并且总是处于甲基化状态，与之相反，人类基因组中大小为
1
00
—
1000 bp
左右且富含
CpG
二核苷酸的
CpG
< br>岛则总是处于未甲基化状态，并且与
56%
的人类基因组
编码基因
相关。人类基因组序列草图分析结果表明，人类基因组
CpG
岛约为
28890
个，大部分<
/p>
每
1
Mb
就有
5
—
15
个<
/p>
CpG
岛，平均值为每
Mb
含
10
．
5
个
CpG
岛，
CpG
岛的数目与基
因密度有良好的对应关系
[9]<
/p>
。由于
DNA
甲基化与人类发育和肿瘤疾
病的密切关系，
特别是
CpG
岛甲基化
所致抑癌基因转录失活问题，
DNA
甲基化已经成为表观遗传学
和表观基因组学的重要研究内容。
（
2
）基因
组印记
基因组印记是指来自父方和母方的等位基因在通过精子
和传递给子代时发生了修
饰，使带有亲代印记的等位基因具有不同的表达特性，这种修饰
常为
DNA
甲基化修
饰，也包括组蛋白
乙酰化、甲基化等修饰。在形成早期，来自父方和母方的印记将全
部被消除，父方等位基
因在精母细胞形成精子时产生新的甲基化模式，但在受精时这
种甲基化模式还将发生改变
；母方等位基因甲基化模式在卵子发生时形成，因此在受
精前来自父方和母方的等位基因
具有不同的甲基化模式。目前发现的大约
80%
成簇，
这
些
成
簇
的
基
因
被
< br>位
于
同
一
条
链
上
的
所
调
控
，
该
位
点
被
称
做
印
记
中
心
(imprinting
center, IC
)
。印记基因的存在反映了性别的竞争，从目前发现的印记基因来看，父方对
的贡献是加速其发育，而母方则是限制胚胎发育速度，亲代通过印记基因来影响其下
一代，使它们具有性别行为特异性以保证本方基因在中的优势。印记基因的异常表达
引发伴有复杂突变和表型缺陷的多种人类疾病。
研究发现许多印记基因对胚胎和胎儿
出生后的生长发育有重要的调节作用，对行为和大脑的功能也有很大的影响，印记基
因的异常同样可诱发癌症。
（
3
）非编码
RNA
在表观
遗传学中的作用
功能性在基因表达中发挥重要的作用，按照它们的大小可分为长链非编码
RNA
和短链
非编码
RNA
< br>。
长链非编码在基因簇以至于整个染色体水平发挥顺式调节作用。
在果蝇中调节
“
剂量补偿
”<
/p>
的是
roX RNA
，
< br>该
RNA
还具有反式调节的作用，
它和其它的共同构成
MSL
复合物，
在雄性果蝇中调节
X
染色体活性。
在中
Xist RNA
调节
X
染色体的失活，
其具有特殊的模体可
和一些蛋白共同
作用实现
X
染色体的失活。
Tsix
RNA
是
Xist RNA
的反义
RNA
，对
Tsix
起负调
节作用，在
X
染色体随机失活
中决定究竟哪条链失活。
air
RNA
调节一个基因簇的表达，该
基因簇含有
3
个调节生长的基因
[38]
。
长链
RNA
常在基因组中建立单等位基因表达模式，
在
核糖核蛋白复合物中充当催化中心，对染色质结构的改变发挥着重要的作用。
短链
RNA
在基因组水平对基因表达进行调
控，其可介导
mRNA
的降解，诱导染色质结
< br>构的改变，决定着细胞的分化命运，还对外源的核酸序列有降解作用以保护本身的基因组。
常见的短链
RNA
为小干涉
R
NA(short interfering RNA,
siRNA)
和微小
RNA(microRNA, miRNA
)
，
前者是
RNA
干扰的主要执行者，后者也参与
RNA
干扰但有自己独立的
作用机制。
非编码
RNA
与疾病
非编码
RNA
对防止疾病发生有重要的作用。染色体着丝粒附近有大量的转座子，转座
子可在染色体
内部转座导致基因失活而引发多种疾病甚至癌症，
然而在着丝粒区存在大量有
活性的短链
RNA
，
它们
通过抑制转座子的转座而保护基因组的稳定性。
在细胞分裂时，
短链
RNA
异常将导致染色体无法在着丝粒处开始形成异染色质
，
细胞分裂异常，
如果干细胞发生
这种
情况可能导致癌症的发生。
siRNA
可在外来的诱导下产生
，通过
RNA
干扰清除外来的
核酸，<
/p>
对预防传染病有重要的作用。
RNA
干扰
已大量应用于疾病的研究为一些重大疾病的治
疗带来了新的希望。
非
编码
RNA
不仅能对整个染色体进行活性调节，也可对单个基因
活性进行调节，它们
对基因组的稳定性、
细胞分裂、
个体发育都有重要的作用。
RNA
干扰是研究人类
疾病的重要
手段，通过其它物质调节
RNA
干扰的效果以及实现
RNA
干扰在特异的组织中发挥作用是
未
来
RNA
干扰的研究重点。
（
4
）染色体重塑
染色质重塑复合物依靠水解
ATP
提供能量来
完成染色质结构的改变，
根据水解
ATP
的亚
基不同，
可将复合物分为
SWI
/SNF
复合物、
ISW
复合物以及其
它类型的复合物。这些复合物
及相关的蛋白均与转录的激活和抑制、
DNA
的甲基化、以及细胞周期相关。
ATRX
、
ERCC6
、
SMARCAL1
均编码
与
SWI/SNF
复合物相关的
ATP
酶。
ATRX
突变引起
DNA
甲基化异常导致数种遗传性的智力迟钝疾病如：
X
连锁
α
-
地
中海贫血综合征、
Juberg-Ma
rsidi
综合征、
Carpenter-
Waziri
综合征、
Sutherland-
Haan
综合征和
Smith-Fineman-Myers<
/p>
综合征，
这些疾病与核小体重新定位的异常引起的基因表达抑制有
关。
ERCC6
的突变将导致
Cere
bro-Oculo-Facio-Skeletal
综合征和
B
型
Cockayne
综合征。前者表
现为出生后发育异常、
神经退行性变、进行性关节挛缩、夭折；后者表现出紫外线敏感、
骨骼畸形、侏儒、神经退
行性变等症状。
这两种病对紫外诱导的
DNA
损伤缺乏修复能力，
表明
ERCC6
蛋白在
DNA
修
复中有重要的作用。
SMARCAL1
< br>的突变导致
Schimke
免疫性骨质发育异常，表现为
多向性
T
细胞免疫缺陷，
临床症状表明
SMARCAL1
蛋白可能调控和细胞增殖相关的基因的表达。
BRG1
、
SMARCB1
和
BRM
编码
SWI/S
NF
复合物特异的
ATP
酶，
这些酶通过改变染色质的结构使成细
胞纤维瘤蛋白
(Retinoblastoma protein, RB
蛋白
)
顺利的行使调节细胞周期、
抑制生长发育以及
维持状态的功能，这三个基因的突变可导致肿瘤形成。
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