-
文献综述
药学
抗抑郁药物的研究进展
[
摘要
]
<
/p>
抑郁症是一种发病率高、严重危害身心健康的慢性症。抑郁症的治疗方法很多，以往主要给
予心理治疗。近
20
年来，随着抑郁症
病因学研究的进展，逐步确立了药物治疗的主导地位。抗抑郁
的药物包括化学合成药、植
物提取物及中成药。本文就抗抑郁药物的研究进展进行综述。
[
关键词
]
抑郁症；抗抑郁药；研究进展
The research progress of
antidepressants
Abstract:
Depression is a
chronic disease which
is
high incidence and seriously affects the
physically
and mentally healthy are
many methods to treat depression, and the previous
main method is
psychological the past
20 years, with the research progress of depression
etiology, pro-
gressively establish the
dominant position of drug pressant drugs include
chemical
s-
ynthetic
drugs
, plant extracts and proprietary
Chinese medicine. This paper studies of
antidepressants are
reviewed in this
paper.
Key words:
depression;
antidepressants;
research
progress
抑郁症是一种情感性精神障碍，通常表现为长时间情绪低落
或悲痛欲绝
,
对日常生活丧失兴趣，
精
神萎靡不振
,
食欲减退
。目前，中国大
约有抑郁症患者
3000
万人，全球范围内有超过
5
亿人正遭
受着抑郁症的折磨
。抑郁症对人们身心健康、家庭和社会的严重危害
,
应引起
人们的高度重视。抑
郁症的治疗方法很多
,
以往主要给予心理治疗。
近
20
年
来
,
随着抑郁症发病机制研究的进展
,
逐步确立
了药物治疗的主导地位。目前认为
,
抑郁症与遗传、心理、神经、内分泌等因素诱发中枢去甲肾上腺
< br>素
(NE)
或
(
和
)5-
羟色胺
(5-HT)
、多巴胺
(DA)
和神经肽等神经递质
含量降低及其受体功能下降有关
,
近年来还发现与下丘脑
-
垂体
-
肾上腺轴负
反馈失调
,
谷氨酸传导障碍
,
神经免疫异常
等因素有
关，新发病机制的发
现很
大促进了新药的研发。
[3]
[4]
[5]
[2]
[1]
临床上治疗抑郁症的药物产品主要由以下五大类构成。即选择性的五羟色胺再摄取抑制
(SSRIs
）
、三环类抗抑郁药（
T
CAs
）
、去甲肾上腺素和特定五羟色胺再摄取抑制剂（
NaSSAs
）
、单胺氧
化酶抑制剂（
MAOT
）
、五羟色
胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂（
SNaRI
）
。目前，许多人又把目光
[6]
转向植物提取物及中成药上。现就抑郁症的药物研究现状和进展做一概述。
1
常规抗抑郁药
1. 1
单胺氧化酶抑制剂
(MAO
Is)
和可逆性选择性单胺氧化酶抑制药
(RIMA)
单胺氧化酶抑制
剂异丙烟肼是第一个用于治疗抑郁症的药物，其主要机理是通过抑制
MAO
活性，
减少中枢神经系统内单胺类神经递质的氧化降解，提高神经元突触间隙
递质浓度，从而产生抗抑郁
作用。此后相继有很多类似的化合物用于临床治疗，主要有苯
乙肼、异丙肼等。经长期临床观察，
这类药物易于引起肝脏损害、高血压危象、急性黄色
肝萎缩等严重的不良反应，是心血管病人和老
年患者的禁药，所以国内逐渐停用。
80
年代一种新型可逆性选择性
MAO2A
亚型抑制剂吗氯贝胺的发现使
M
AOIs
抗抑郁作用重新得到确
认。它克服了经典
MAOIs
抗抑郁药的肝脏毒性和奶酪效应的致命缺陷，几乎没有抗胆碱能副
作用，目
前为止也没有对造血功能及心血管功能有毒性作用的报告
[7]
。本药经肝脏
CYP
酶代谢，
与许多药物如
TCA
、丁螺环酮、卡马西平、许多降糖药等有相
互作用，需谨慎和其他药物合用。
1. 2
三环类抗抑郁药
(TCAs)
自
20
世纪
50<
/p>
年代末至今，
TCAs
抗抑郁作用经受了
考验，即使与
新型抗抑郁药相比，它的疗效也是值得肯定的。但由于
TCAs
对神经递质的选择性差，所以不良反应
多，使得<
/p>
TCAs
的使用受到了一些限制。经典的
TCAs
有丙咪嗪、氯丙咪嗪、阿米替林、多虑平等，其
作用是
通过抑制
5-HT
和
NE
再摄取来实现的，
尤其是抑制
NE
< br>的再摄取。
其中丙咪嗪有较强的振奋作用，
可用于迟滞的
抑郁症；阿米替林和多虑平具有镇静和抗焦虑作用，用于激越和焦虑状的抑郁症；氯
丙咪
嗪用于具有强迫症的抑郁症。
新三环类美利曲辛
(
四甲蒽丙胺
)
有抗抑郁作
用，目前主要与抗精神病药三氟噻吨组合成复合片
剂黛力新。一些学者从药理学及临床应
用中发现两药合用具有协同作用，能提高疗效，同时可减轻
大剂量用药带来的抗胆碱能作
用和锥体外系副作用
[8]
。该药起效较快，不良反应少且轻微
，不宜长
期服用，因可致依赖性。
1. 3
四环类抗抑郁药
(HCAs)
该类药多为
NE
再摄取抑制药，抗抑郁作用与
三环类相当，但有起
效快、耐受性好，抗胆碱作用弱、心脏毒性小、还有抗焦虑作用等特
点，适用于老年人和心血管患
者。目前，投入临床应用的有马普替林、米安色林，瑞波西
丁。
瑞波西汀是第一个完全意义上的
NE
再摄取抑制剂，通过抑制神经元突触前膜
NE
再摄取来增强中
枢神经系统
NE
功能，对肾上腺素α，组织胺
H1
，多巴胺
D2
，毒蕈碱胆碱受体的亲和力低。药理和生
理实验表
明，该药无镇静作用，不影响认知功能，可增加快速眼球运动睡眠潜伏期。虽然有关该药
的临床资料有限，但已有的资料表明瑞波西汀治疗抑郁是有效而安全的，不良反应发生率低
[9]
。常
见不良反应有口干、失眠、出汗、便秘等。
1. 4
选择性
5
< br>-
HT
再摄取抑制药
(SSRI
s)
SSRIs
是目前新药开发中最多的一类
,
对
52HT
再摄取
有高选择性抑制作用，几乎不影响其他神经受体，作用位点相对“单一”，不良反应少，目前已
成
为全球广为应用的抗抑郁一线药物。
SRIs
的缺点是起效慢，用药后
4
～
6
周才产生明显效果。目前常
用的药物有氟西汀、舍曲林、帕罗
西汀、西酞普兰和氟伏沙明。
氟西汀为二环类化合物，
1988
年
在美国上市，是第一个
SSRI
。对强迫症也有效，国外已批准
治
疗强迫症。本品不良反应较少，主要有恶心，其他如头痛、口干、失眠、皮疹等均较轻
，发生率也
低，故适用患者长期抗复发治疗和老年抑郁症的治疗
[10]
。也有报道在治疗不典型抑郁症的疗效上，
氟西汀不如
文拉法新及吗氯贝胺。另外，氟西汀还可能通过中枢神经的作用，改善功能性消化不良
患
者的精神心理状态，缓解自主症状，间接地加速胃排空
[11]
。
舍曲林对
5-HT
再摄取作用最强，选择性高，与其他药相互作用少，可推荐作为老年抑郁症病人
的首选用药
[12]
。该药还增加多巴胺
(DA)
释放，较少引起帕金森综合征、泌乳素增多、疲乏和体重增
< br>加。它能改善患者的认知和注意力，用于脑卒中后抑郁症状。
< br>氟伏沙明是唯一具有单环结构的选择性
5-HT
再摄取抑
制剂，阻断
5-HT
回收最弱，通常需较高剂
< br>量才
(100mg/d
以上
)<
/p>
，
是该类药物中引起性功能障碍最少的
[
13]
，
也是抑郁性自杀的首选药物。
该药无
镇静或兴奋、抗胆碱及抗组胺作用，对单胺氧化酶无影响，血浆
< br>t
1 /2
=15
h
，常规剂量
100 mg/d
，睡<
/p>
前服用。临床经验显示，它能有效治疗各种类型的抑郁症；也有报道认为，它是较好的抗强
迫症药，
并能有效治疗社交焦虑症、惊恐性障碍、躯体变形障碍。另外该药激动
DA
神经元突触前膜上
5-HT
2
受
体，抑制
DA
释放，改善妄想，故对妄想性抑郁也效。
帕罗西
汀较强抑制
5-HT
再摄取而发挥药效，对胆碱能、组胺或肾上
腺素受体的亲和力低，无认
知功能或精神运动性障碍。该药特点是起效快、耐受性好，能
迅速改善焦虑和失眠，对伴焦虑不宁
的抑郁症患者疗效较好，对惊恐障碍和社交焦虑症疗
效显著。对伴有严重肝、肾损害或严重心脏损
害的患者应限定在最低治疗量。
王年生
[14]
等利用帕罗西汀合并小剂量曲唑酮
对伴有勃起功能障碍
(ED)
抑郁症患者进行治疗，疗效好、起
效快、安全性高。但也有报道
[15]
在
SSRI
药物中，帕罗西汀对性功
能的影响最大，且性功能障
碍的发生与剂量有关。帕罗汀不良反应为易出现视力模糊、口干、便秘、
疲乏无力、体重
增加和性功能障碍等。
西酞普兰对阻滞
5-HT
再摄取的选择性较强，对其它神经递质及其受体的影响较小，不影响认知
和精神运动性行为。尤其适用于躯体疾病伴发抑郁且需多种药物合用者，如中风后抑郁。西酞
普兰
的血浆
t
1
/2
= 33
h
，口服剂量范围为
20
～
60mg/d
。因其在
SSRI
中对肝脏细胞色素
P450
酶的影响最
小，因此几乎没有药物配伍禁忌。
1.
5
选
择性
5
-
HT
及
NE
再摄取抑制剂
(
SNRI)
文拉法辛是一类新的苯乙胺衍生物，主要药理
机制为通过抑制突触前膜对
5-HT
及
NE
的再摄取的
双重作用，增强中枢
5-HT
及
NE<
/p>
神经递质的功能，发
挥抗抑郁作用。研究显示文拉法辛治疗的第<
/p>
2
周起效，而
SSRIs
起效时间为
3
～
4
周，提示其抗抑郁起
效快
[16]
。
文拉法辛还具有很好的抗焦虑作用，
被美国
FDA
批准用于治疗广泛焦虑障碍，
其快速有效
的
抗焦虑作用有助于早期缓解抑郁症状，增加患者的依从性。缓释剂口服吸收好，相对生
物利用度在
96%
～
104%
，
t
1
/2
约为
15
h
，适用于广泛抑郁症病人的长期维持治疗。
度洛西汀作用机制与文拉法辛相似。其抗抑郁、抗焦虑疗效确切，显效时间较快，且对躯体化
症状
(
如全身疼痛
)
改善明显，不良反应较轻，服用简便
(
日服
一次
)
，治疗依从性高。若使用
SSR
I
类或其他抗抑郁药
8
周无效，换用此
药仍有较好疗效
[17]
。
1. 6
肾上腺素能和特异性
5-H
T
能抗抑郁药
(NaSSA)
米氮平主要作用机制为增强
NE
能，
5-HT
能的神经功能及特异性阻滞
5-HT2
及
5-HT3
受体，拮抗中枢肾上腺素能神经突触前α
2
自身受体及
异质受体，增加
5-HT
及
NE
水平。另外其对组胺
H1
受体也有一定程度的拮抗作用，增强镇静作用，故
有利于改善抑郁症患者的睡眠障碍
[18]
。推荐的起始剂量为
15
mg
·
d-
，
1
次睡前服用，有效剂量为
15
～
45 mg
·
d-
。对于肝病
,
肾病和老年患者应减少用量。
1
.
7
多巴胺重摄取抑制剂（
DA
）
[19]
安非他酮
抑制神经元对
DA
的再摄取，对
5-H
T
和
NE
的影响较
小。此药比较安全，几乎无镇静作用和抗胆碱作用，不影响心血管系统和血压，没有性功能障碍，
< p>但可能导致激越、癫痫、幻觉等精神病症状的副作用。适用于对其他抗抑郁药疗效不明显或不能耐< /p>
受的患者，在美国已成为抑郁症治疗的主要药物之一
[20]
。
1
.
8
选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂（
NaRI
）瑞波西汀是第一个完全意义上的
NARI
，通过
抑制神经元突触前膜
NE
再摄取，
增强中枢神经系统
NE
功能而发挥抗抑郁作用，
对
5-HT
没有影响或影
响较小。药理和生理试验表明，该药有较弱的抗胆碱活性，对大脑中的其
他受体几乎没有亲和力；
无镇静作用，不影响认知功能；与酒精无相互作用，可增加快速
眼球运动睡眠潜伏期
[21]
。
米安舍林对
NE
的再摄取有较强的阻滞作用
，同时拮抗突触前α受体，从而增加
NE
释放，增强
NE
系统的功能。除具有抗抑郁作用外，还兼有镇静及抗焦虑作用。据报道
，该药无抗胆碱能副作用，
也不产生明显的心血管系统反应，过量应用相对安全，在监测
血象的前提下可作为治疗老年抑郁症
的一线药。米安色林特别适合伴有心脏病的抑郁症患
者或合并其他药物治疗的抑郁症患者，也可用
于治疗原发性焦虑症或伴有抑郁症的焦虑症
[22]
。
马普替林是四环结构，为抑制突触前膜对
NE
再摄取的抗抑郁药
。有较强的抗抑郁、中度的抗胆
1
1