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手性拆分方法——包结拆分法原理及
应用
p>
摘要
:
简要介绍了包结拆分方法的原理及其应用
关
键词
:
包结拆分、包结复合物、氢键
A novel method of
resolution
—
Chiral Inclusion
Complexation
Abstract
:
The
resolution of racemic compound by chiral inclusion
complexation .The
chiral recognition
principles in inclusion complex is also discussed.
Key
words
:
resolution, chiral
recognition, hydrogen bond.
手性是自然界的一种普遍现象,构成生物体的基本物质如氨基酸、糖
类等都是手性分子
[1]
。
基本物
质如氨基酸、
糖类等都是手性分子。
手性分子
< br>的重要性不仅表现在与生物相关的领域,在功能材料领域,如液晶、非线
性光学材
料、导电高分子方面也显示出诱人前景。
医药和生物技术的发
展,人们对光学活性化学物质的需求不断增加。
目前在市场上手性药物占有很大的比例,
许多具有生物活性的化合物,其
对映异构体一般具有不同程度的话性,甚至具有不同的生
理作用。手性对
映体药物在吸收、分布、代谢与排泄过程中,通过与体内大分子的不同立
体结合,产生不同的药理作用。它们的药理作用是通过与体内大分子之间
的严格手性匹配与分子识别来实现的,在人体内的药理活性、代谢过程及
毒性上
均存在着显著差异
[2]
。
随着对手性分子认识的不断深入,人们对单一手性物质的需求量越来
越大,
对其纯度的要求也越来越高。
单一手性物质的获得方法大致有
3
种<
/p>
[3]
:
1
手性
源合成法:最常用的方法,但由于天然手性物质的种类有限
,
要合
○
成多种多样的
< br>
目的产物会遇到很大困难
,
而且合成路线步多,也使得产物
2
不对
称合成法:是在催化剂或酶的作用下合成得到过量
成本十分高昂。○
的单一对映体化合物的方法。
不对称化学合成高旋光收率的反应仍然有限,
所得产物的旋光纯度对于多数应用仍不够高;生物的不对称合成具有很高
的选择性,反应条件温和,但对底物要求高、反应慢、产物的分离困难,
3
外消旋体拆分法:是在拆分剂的作用
因而在应用上也受到一定的限制。○
p>
下,将外消旋体拆分成对映体。成本较低,应用广泛。通过不对称合成方
法获取单一对映体药物虽然更为合理和诱人,但外消旋体药物或中间体拆
分仍是获取
单一对映体药物的主要方法。据报道,大约有
65
%的非天然手
性药物是由拆分得到的。
外消旋体的
拆分用的最多的是化学拆分法,经典的化学拆分是化学拆
分法,利用光学活性的有机酸或
碱与对映异构体作用形成非对映异构体衍
生物(或盐)
,通过分
步结晶而分离,然后再用无机酸或碱分解,从而获得
有光学活性的产物。由于必须使被拆
分化合物变为酸或碱,这种方法在被
拆分化合物类型上受到了很大的限制。
1
包结拆分法
外消旋体拆分又可分为化学拆分、酶法拆分、色谱拆分、逆流萃取和
膜
分离拆分。经典的化学拆分通常是应用光学纯的拆分试剂与消旋体形成
两个非对映体盐,
通过结晶法将两个盐分开,再将其转化成两个相应的对
映体。例如,应用
D-
酒石酸拆分肾上腺素、苯肾上腺素、对羟基苯甘氨酸
和乙胺丁醇中间体消旋氨基丁醇;应用
< br>D
一樟脑磺酸拆分苯甘氨酸和四咪
唑;应用辛可尼定拆分
萘普生等。经典拆分方法的局限性在于只适用于有
机酸或有机碱。
1.1
包结拆分法的过程
包结拆分不涉及化学反应,操作简单,实施包结拆分的主要有结晶
法和
悬浮法
[4]
。
1.1.1
结晶法
< br>结晶法操作简单,所需时间短,是目前使用最多的方法。结晶法是
将一构型光学纯
的主体化合物与客体
(
消旋体
)
共同溶于特定的溶剂中,
主
客体了通过氢键作
用或电子次级作用形成包结络和物析出。通常主体分
子能选性地包结某一个对映异构体,
形成更稳定、溶解度更小的包结络
合物,以结晶形式析出来,通过过滤把固体和母液分离
。从而达到分离
对映异构体的目的。
1.1.2
悬浮法
悬浮法一般在室温搅拌下进行,以正己烷、水等作为溶剂,客
体溶
于其中;主体以固体形式悬浮于前者中,在两相的界面上,固态主体分
子与客分子经过一定的时间达到包结和溶解的平衡,主体分子选择性地
包结某
一个对异构体形成更稳定的包结络合物,平衡逐渐向包结络合物
方向移动,同样通过滤分离固液相,从而实现分离对映异构体
的目的。
但这一过程比结晶出要慢得多,所需时间较长。该方法的适用范围也不
太广。
1.2
包结拆分的优点
包结拆分中使用的主体化合物是手
性分子,
被识别的客体化合物是一
对手性对映异构体,其识别过
程是手性的识别过程。包结拆分中主体分
子与客体分子之间不发生任何化学反应,因此与
经典的化学拆分相比,
包结拆分具有以下的优点:可以拆分各种官能团的化合物,如醇、
醚、
环氧化合物、酮、酯、内酰胺、亚砜、亚磷脂等化合物;拆分的产率和
e.e
值都很高
;
主体很容
易通过如柱、
溶剂交换以及逐级蒸馏等手段与客体
分离和可循环
使用,拆分条件温和,操作简单;手性主体拆分剂容易回
收利用。所以,包结拆分法操作
简单,易于规模生产,具有很高的工业
价值。
1.3
包结拆分法原理
包结拆分方法是外消旋化合物拆分的一种新方法,近
20
年来新发展
起来的一种拆分方法。最早是由日本的
Toda
教授发
现和报道,
其采用氯
化
N-
苄基辛可尼定作为包结主体在甲醇中首次成功地拆分了外消旋的联二
p>
萘酚
[5]
。
此方法是超分子化学在拆分上的一
个应用,
该方法基本原理是利用手
性的主体化合物通过弱的分子
间作用力,如氢键、或分子间作用力选择
性地与外消旋的客体化合物中的一个对映异构体
形成稳定的超分子配合
物(
supra molecule
p>
)
,即包结复合物(
inclusion
complex
)析出,从而达到
使对映异构体分离的目的。<
/p>
同时,
包结络合物的形成要求主体化合物
(如
联萘二酚或称为
2,2
’
—二羟基—
1,1
’
—
联萘、
2,2
’
—二羟基—
9,9
’
—联二蒽)
对客
体分子之间形成有效的且较强的分子识别能力。
2,2
’
—二羟基—
1,1
’
< br>—联萘
2,2
’
—二羟基—
9,9
’—联二蒽
虽然包结复合物中主客体分子间并没有形成化学键,它们分子
间的
紧密结合仍然使包结复合物与单独的主
< br>、客体化合物的物理化学性质存
在极大差异。包结复合物中主客体分子间的相互作
用程度可以用荧光光
谱、紫外光谱、红外光谱、拉曼光谱、
CD
光谱、核磁共振氢谱、热值滴
定、
X<
/p>
射线衍射、分子理论计算等方法来进行研究。其中,
最直观的方法
是
X
射线衍射,用这种方法可以直接得
到分子基团相互作用的信息,并
可以进一步推测分子选择性识别的机理。
近二十年来,包结拆分方法得到了长足的发展。但是到目前为止,
这种拆分方法仍然缺乏严格的理论指导,往往凭借经验,通过对拆分试
剂的尝试,然后才能寻找到理想的拆分试剂。
2
包结拆分中的主体手性化合物
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在包结拆分中,主体分子的设计与合成非常重要。事实上,由于在
分
析、合成及材料科学方面潜在的应用价值,如何设计新型包结体系引
起科学界越来越多的
关注。从已有的文献看。主体分子主要分为下面几
大类
[6]<
/p>
。
2.1
炔醇类化合物
手性包结拆分属于分子
手性识别的范畴。早在年
1933
年
,Easson
和
< br>Stcdman
就提出了分子手性识另中的“三点相互作用
”概念,这种概念
直到
1948<
/p>
年
Ogston
解释了
< br>L-Serine
的酶催化去羰基化反应后才为人们所
接
受。其后,
“三点相互作用”被作为生物对映选择性的基本作用模型并
< br>迅速扩展到其它领域。有几篇文章很好地阐述了分子的手性识别原理,
在分子的手
性识别中,最主要的是手性主体分子的手性必须在与客体分
子的相互作用中体现出来。在
手性主体分子与客体分子形成的包结复合
物中
,
比较重要的作用力就是氢键、
π
-
π
相互作用和空间位阻效应,几乎
所有的包结复合物中都有
氢键存在
[7]
。
< br>早在
1981
年
作了大量的手性包结拆分研究工作,
他用化合物
Bru
cine
成功地拆分了化合物
1
和化合
物
2
。
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