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题目
骨关节炎关节软骨研究进展
作者
摘要
归纳了。。。研究中的关键问题
指出了。。。及其。。。研究的主要进展
讨论了。。。的类型、影响因素、过程机理和描述方法
在此基础上，对。。。规律的研究前景进行了展望
关键词
前言
骨关节炎（
OA
）是受多因素影响的慢性进行性非炎症退行性的关节疾病，常会累及肌肉骨
骼的疾病，以软骨、软骨下骨和滑膜的病理改变为主（
1
）。软骨细胞是关节软骨在
OA
病理生
理中的关键细胞，也是软骨内骨化正常的骨骼发育、关节软骨的保护和关节运动功能的维持的
关键因素。此外软骨细胞分泌细胞外基质，保护组织免受关节软骨的破坏。说明关节软骨与
OA
的发生发展密切相关。目前对
OA
治疗主要是缓解疼痛，无明确有效的针对改善关节软骨病情和
理想的
消炎止痛药。因此，探讨关节软骨在
OA
中的病理机制将有巨大
的临床价值。
正文
的病理生理
OA<
/p>
可由多种病因引起，尤其与高龄相关，继而导致骨和软骨的降解和修复的过程。然而，
对于这些骨和软骨相互作用的变化是否有一个共同的通路，还需要研究者们不断探索。
1.1
软骨细胞的调节
软骨细胞在
OA
中非常重要，与骨骼发育、关节软骨
的保护与关节运动紧密相关。在原代人
类软骨细胞，其中一个信号瀑布是由胶原
II
和其释放的细胞因子介导的，包括白介素（
IL
）
-6
，
同时响应细胞因子产生基质金属蛋白酶
（
MMPs
）
。
死亡的软骨细胞会减少软骨的细胞构成，剩
余的软骨细胞被细胞因子和生长因子激活，
促进分解和使细胞分化异
常，
如抑制
IL-1
导致细胞外
基质（
ECM
）降解
（
18
）
。天然胶原主要包括
MMP-1
、
MMP-8
和
MMO-13
，其中
MMP-13
是软骨
细胞终末分化的早期标志物。
1.2
关节软骨的降解
刺激软骨细胞外基质的两个关键分子是
II
型胶原<
/p>
（如
MMPs
）
和蛋白聚糖
（如聚蛋白多糖酶，
ADAMTS
< br>），由软骨细胞镶嵌在基质中，也被蛋白水解酶降解。它的降解导致关节软骨基质的丢
失。蛋白聚糖被蛇毒去整合素和金属蛋白酶结构域调控，主要通过
ADAMTS-4
和
ADAMTS-5
实现。
MMPs
和
ADAMT
S
在软骨降解介导
ECM
丢失中可能是
最重要的酶。
此外，
MMP-13
和<
/p>
ADAMTS-5
可通过促进分解信号使
OA
改变，同时也可以调节合成信号维持软骨内环境的稳定。
I
型胶原是第一个被描述的人源化
OA
软骨中诱导的基质分子，可在
OA
中观
察到其上调。
此外，
DDR
家族代表细胞表面酪氨酸激酶受体和一些纤维状胶原的交互，以两种形式存在，
< br>DDR1
和
DDR2
。
II
型胶原更加特异性的与
DDR2
结合。
DDR2
是
OA<
/p>
软骨降解中的中央调节分子，也
与压力途径相关，通常包括
IL-6
，作为促炎细胞因子的原型，通过原代人类软骨细胞预处理再
由
II
型胶原释放
（
< br>28
）
。
1.3
关节软骨的合成
在
OA
中，异常骨质密度是软骨下骨（
SB
）的特点，是成骨细胞功能障碍的征象。
SB<
/p>
破骨细
胞代谢异常影响了关节软骨的进行性退化。成骨细胞和破骨
细胞之间的平衡被认为是软骨细胞
对软骨的保护作用，也是
SB
和其他骨骼部位合成和分解代谢的细胞效应。骨关节炎的改变导致
软骨下骨重塑的激活和扩大。
人体健康时，软骨细胞从正常
关节中分离，并抑制成骨细胞的分化；患关节炎时，软骨细
胞从
OA
的关节中分离，
并促进成骨细胞的分化。
< br>两者都是通过直接和间接的细胞相互作用机制。
目前的研究证明，
OA
中的软骨细胞通过
ERK1/2
< br>依赖途径刺激软骨下骨的成骨细胞代谢。在矿化
作用中，
ERK1/2
有助于控制
SBO
表型变
化。
OPG/RANK/RANKL
是一个众所周知的骨骼重塑调控系统，
它与软骨细胞的动态平衡相关。
< br>高
水平的滑液骨保护素（
OPG
）和增加的血清
RANK/OPG
比值，在原发性膝关节炎中与
疾病的严重
程度相关。至于其他，
RANKL
< br>、
TNF-a
或
IL-6
也可能参与其中。它们是由发炎的滑膜组织和
OA
软
骨中产生，并且含量很高，已知的是它们在骨吸收中起作用。
作为
DAN/Cerberus
蛋白家族的一员，硬化蛋白（
SOST
）在关节软骨细胞中表达
。在羊和老
鼠的模型中，
SOST
在软
骨矿化中心区域的表达显著提高。骨细胞
SOST
在羊
OA
的软骨下骨中是局
限性下降，与骨质硬化相
关。
SOST
作为
Wnt
信号传导强有力的抑制因子，是通过与
LRP5/6
结合
和分解
MMP
和
< br>ADAMTS
的表达实现的。
同时通过
< br>IL-1a
观察到
mRNA
水平
在体外上调，
但蛋白多糖、
II
型胶原
和金属蛋白酶组织抑制剂（
TIMPs
）减少（
50
）。在
OA
中，抑制
IL-1
诱导的软骨退化，
SOST
在正常软骨中调节基因表达，基因在软骨中表达增加而在软骨下骨中降低。
已经证实
OA
具有增加骨矿物质
密度
（
BMD
）
能力，
即使是远离
OA
发病区域的骨
骼位置骨矿
物质密度也会增加。
这显示
OA
与降低骨折风险相关，甚至是远离
OA
的区域。
这可能表明骨强度
在全身均有作用，特别是在含有
丰富骨皮质的区域（
51
）。
也有研究者指出，在
OA
后期出现机械诱导骨
重塑，可能会导致硬化，包括骨板增厚和骨小
梁的形成增加。
1.4
炎症作用
由骨组织产生的炎症细胞因
子和调节因子在
OA
的发病机制中发挥着重要作用。这些细胞因
子以自分泌或旁分泌的方式刺激它们的产物和诱导软骨细胞产生蛋白酶、趋化因子、一氧
化氮
（
NO
）和类花生酸类物质，如前
列腺素、白三烯。这些炎症介质在软骨内的作用主要是推动分
解途径，
< br>抑制基质的合成和促进细胞凋亡。
炎症介质由滑膜分泌，
如
IL-1
、
肿瘤坏死因子
（
TNF-1
）
、
转化生长因子（
TGF-
β
< br>），调节关节软骨的变性。
IL-
1β
和
TNF-
α
分别是
IL-
1β
转化酶（<
/p>
ICE
）和
TNF-
α
转化酶（
TACE
）的下游因子
，这一点为未来
小分子抑制剂治疗提供依据。除了
IL-
1β
和
TNF-
α<
/p>
，其他细胞因子，包括
IL-6
、
IL-15
、
IL-17
、
IL-18
、
IL-21
、白血病抑制因子和
IL-8
（一种趋化因子
）也被证明与
OA
相关，并可能成为有针对性的治
疗的靶点（
53
）。
CXC
和
CC
趋化
因子产物在发生
OA
软骨处增加。
CX
C
是细胞因子中一个独特的家族，
以一种完
全不同的方式调节血管生成。
CC
能诱发细胞因子的迁移，
包括
IL-8
、单核细胞趋化蛋白
-1
和
RANTES
。
此外，
单核细胞趋化蛋白
-1
和<
/p>
RANTES
促进软骨细胞代谢活动，
包
括诱导一氧化氮合酶，
增加
MMP-3
表达，抑制蛋白聚糖的合成和增强蛋白聚糖的释放。
细胞因子
如
IL-1
β
被大家广泛认为是调控<
/p>
OA
机制的关键因子，
它调节蛋白水解酶
、
细胞因子、
NO
、前列腺素和其他介
质和组织炎症效应物的合成以及驱动软骨损伤（
54
），如上调
MMP
在滑
膜细胞和软骨细胞中的表达
。在
OA
中，
IL-6
是另一个重要的促炎细胞因子。有研究报道，与健
康对照组相比，
IL-6mRNA
表达水平在
OA
< br>的滑液中浓度明显增高，
在软骨中增加
10
倍
（
57
）
。
IL-6
已被证明可刺激
M
MP
，抑制蛋白多糖，依赖于
DDR2
受
II
型胶原刺激而释放（
58
），调节
MAP
激
酶
p38
、
JNK
、
ERK
和转录因子
NF
κB
信号转导通路。在软骨细胞中，
IL-6
是
IL-1
、
CO
X-2
依赖性诱导
TNF-
α
、
iNOS
和
MMP1
3
的调节器。转录因子
AP1
受
p38
和
JNK
的调
节，它与
NF
κB
一起诱导
ECM
降解
和抑制重要基质成分的合成。总之，<
/p>
IL-6
在滑膜组织炎症细胞中的增加能维持
OA
的发病机制。
环氧合酶
（
COX
）
-2<
/p>
是在炎症间期被诱导的细胞中合成增加，
如在关节囊内的滑膜细胞
和人
OA
软骨中的软骨细胞，
其他时间
都保持在较低水平。
Valdes
和他的同事发现了
COX-2
的变异型与
膝关节炎风险增加相关（<
/p>
61
）。
前列
腺素
E2
（
PGE2
< br>）
是一种由
OA
软骨中软骨细胞
分泌的分解介质，
主要涉及软骨降解和
OA
的进程。
它降低蛋白多糖的合成和增加聚集蛋白聚糖、
II
型胶原的降解，
通过前列腺素受体<
/p>
（
EP
）
增加软
骨下骨重塑，主要是
EP2/EP4
（
62
），这是对
MMP-1
的减少、<
/p>
MMP-13
的增加和
ADAMTS-5
的响应。
2
基因易感性
Kellgren
和其同事证明了
OA
的遗传倾向
（
65
）
，
双胞胎和家族研究也证实了遗传因素对疾病
的显著作用（
39-70%
）
（
66
）
。然而，也有证据表明
OA
易感性和进程是由多基因调控，对软骨、
骨、炎症和特定功能性质有不同程度的影响。遗传连锁和关联研究促进了疾病的一些特定的基
因位点更好的定位。最近，六个基因被证明在所有患者受影响的软骨中均上调，包括胰岛素样
生长因子结合蛋白
3
（
IGF
BP-3
）
、
wnt-1
诱导的信号传导蛋白
1
（
W
ISP-1
）
、
水通道蛋白
1
（
AQP-1
）
、
delta/notch
样重复
EGF
并含有跨膜结构
（
DNER
）
、
衰变加速因子
（
DAF
）
、
补体因子
I
（
IF
）
（
70
）
。
2.1
染色体
7q22
经过
6709
个累计样本例数和
44439
个对照例数，
染色体
7
q22
与膝关节炎显著相关。
通过全基
因组扫描，染色体
7q22
的变异影响
OA
流行与进程的易感性。此外，染色体
7q22
位点的大小有
500kb
，
连锁不平衡的区域中包含
6
个基因：
P
RKAR2B
（蛋白激酶
,
cAMP
依赖
,
调控
II,
β
）
、
HBP1
（
HMG-
框转录因子
1
）
、
COG5
（低聚高尔基复合体
5
组成）
、
GPR22
（
G
蛋白偶联受体
2
2
）
、
DUS4L
（类似二氢尿苷合酶
4
）和
BCA
P29
（
B
细胞受体相关蛋白
29
），已证明六个基因均在不同关节组
织初始
细胞中表达（
71
）。
在
OA
相关等位基因携带者的软骨和滑膜中，
HBP1
的表达显著降低。
HBP1
和
DUS4L
这些等位
基因的表达在不同关节组织中表现出不平衡。
此外，在染色体
7q22
上的
C
等位基因
rs3815148
（次要等位基因频率
23%
，
COG5
基因的
内含
子
12
）被认为使膝和
/
或手
OA
风险增加
1.14
倍，膝
OA
进程风险增加
30%
（
73
）。
2.2
GDF5
20
号染色体上的生长分化因子
5
（
GDF5
）和
碘甲状腺原氨酸脱碘酶
2
型（
DIO2
）也与
OA
相
关。
GDF5
是一种众所周知的软骨衍生形态发生蛋白
1
，它是转化生长因子超家族的成员，并在
发展
、维护和修复骨、软骨以及滑膜关节其他组织中发挥作用。虽然
GDF5
基因的位点没有达到
全基因组的意义，但它是
OA
的易感基因，表现出能调控
OA
风险的作用
。
单核苷酸多态性（
SNP
）
rs143383
是
GDF5
在
5’
非翻译区（
5'-UTR
）
T
到
C
的转换位点。强有力
的证据表明它与膝<
/p>
OA
的易感性相关，风险相关
T
等位基因的低表达在体内体外被观察到，也有
证据表明与人类身高相关。
变形表皮自动调节因子
1
（
DEAF-1
）
是一种转换因子，
作为调节
GDF5
表达的潜在工具
（
80
）
。
在不同民族和
meta
分析中显示，
rs143383
是与
OA
关联最大的
基因
（
81
）
。
2.3 FrzB
卷曲相关蛋白基因
（
FrzB
）
已被广泛关注，
作为一种可溶性
Fz
受体，
能抑制
Wnt/Fz
信号。
FrzB
能影响软骨细胞分化、软骨形
成和骨生长。而
FrzB
的突变与
OA
对
Wnt
分子亲和力下降相关，这
提示它有抑制
Wnt
信号的能力。
Wnt
信号能抑制
MMP
，并且在胚胎发育、身体构成和组织形态
上发挥着关键的作用。
作为骨和软骨动态平衡的调节因子，
Wnt
信号是通过调节<
/p>
β
-
连环蛋白实现
的（
83
）。
Wnt-
β
-
连环蛋白在
OA
的软骨和滑膜中上调，各自利用
Wnt/Fz
的相关基因，与
OA
中软
骨降解直接相
关（
87
）。
关于
Wnt/Fz
基因表达的详细研究发现
< br>WISP-1
（一种
Wnt
敏感
基因）作为诱导
MMPs
和
ADAMT
S-4
和
-5
的介质在
OA
中过度表达，
并能够诱导软骨细胞外基质的破坏和
体内基质降解酶的