-
FDA
检查员指导手册
7356.002F
原料药生产检查（药品质量保证）
1
第一部分
背景
总则
法案的
501(a)(2)(B)
条款要求所有药品的生产都必须遵守现行
GMP
的要求，
而原料药也不例外。对于原料药和制剂这两
者的要求，法案并没有区别对待，
而任何原料药或制剂方面的
G
MP
缺陷都构成了对法案的偏离。对于原料药或
药物成分来说，
FDA
并没有为此而专门发布
cGMP
法规文件（就像我们现在有
的制剂
cG
MP
法规一样）。因此，本文提到的“
cGMP
”指的是法案要求，而
并非美国联邦法规（
CFR
）第
21
部分
21
0
和
211
条款中关于制剂的要求。<
/p>
其实，
FDA
早就意识到
cGMP
对制剂的要求（美国联邦法规第
21
部分
210
、
211
条款）在理念上对于原料药生产来说同样适用且有效。这些理念
包括使用
合适的设备；聘用经过培训且通过资质确认的人员；建立充分合理的书面程
序和控制，确保生产工艺和控制的有效性，从而保证产品质量；建立一套中
< br>间体和最终药品检测方法的体系，确保药品在规定的使用期限内保持质量的
稳定性
。
2001
年，
FDA
在人用药物注册技术要求国际协调会议（
ICH
）上与
其
他政府监管部门共同努力，采用了针对
API
行业
cGMP
的国际性指南，也就是
< br>ICH Q7A
，
活性药物成分的药品质量管理的指南。
ICH Q7A
正体现了
FDA
对于
原料药现行
GMP
体系的要求。
因此，
遵循该指南要求的
API
及其相关生产和检
验设施是符合法定
< br>cGMP
要求的。
然而，
只要是
能符合法案
501(a)(2)(B)
的要求，
并能确保
API
符合其纯度、均一性和质量特性的方法
都可以采用。
在本程序中所使用的术语“活性药物成分”
（原料药）的含义与
ICH
Q7A
中的定义一致。
在
ICH Q7A
中活性药物成分被定义为
“旨在用于药品生产的任
2
何物质或混合物，当用于药品生产时，这些物质即成为药品
中的活性成分。
这种物质被用来提供药学活性或在诊断、治疗、止痛、缓解、处理或疾病
预
防中起着直接作用或用于影响机体结构和功能。
”目前，
FDA
和原料药行业也
会采用其它术语来表
示原料药。
“药物成分”和“
BPC
”
最常用，而
BPC
则表
示非活性成分。
这些术语和这里所使用的“
API
”意义等同。
FDA
希望
API
厂家从起始原料的使用开始，到对原料药质量和纯度产生影
响的关键工艺
步骤的验证，
即在
API
生产的全过程
实施
cGMP
。
越接近
API
最终
成品工序，就越要加强对物料质量的控制。
所需的控制程度主要取决于生产
过程，且随着生产过程从起始中间体到最终的分离和纯化
步骤而逐渐加强。
控制的强度还需根据每一步具体工序的风险性或关键性而定。
为了在合适的系统下生产原料药，并做好原料药的质量管理工作，
ICH
Q7A
在
cGMP
的范围和应用方面提出了原料药行业的总体指南，确保原料药满
足既定或所含有的质量和纯度特性。
ICH Q7A
将作为检查原料药及其相关设
施的行动指南。如果检查员认为某个特定操作没有符合指南
的要求，在做出
ICH Q7A
方面的缺陷报告之前，
该检查员或其所在辖区应该与药物审评和研究
中心（
CDER
）的生产和质量分部进行磋商。当然，厂家也可以采用
ICH Q7A
之外的其它方法。
原料药生产商必须进行注册，
且商业销售的
API
必须按照法案
510(g)
的要求
列出
,
按联邦法规第
21
部分
207.10
条款要求免除的除外。<
/p>
国外药品生产商也需要
注册，并列出所有进口或出口至美国的药品
。国外药品生产厂家进行注册和
列出药品清单的要求参见联邦法规第
21
部分的
207.40
条款。<
/p>
因意识到对所有的系统和工艺进行深层次的检查对于所有厂家两
年一次
3
的情况来看并不切实可行
，因此，本检查程序的建立就是为了要充分利用
API
生产厂家
例行检查的资源来实施检查。
本程序适用的原料药范围
原料药生产
工艺是关于制备活性药物成分的一系列相关的操作。
原料药生
产
工艺的主要操作或步骤一般包括：多步化学合成、发酵、纯化、结晶、烘
干、粉碎、包装
、贴签和检验。
生产过程类似于原料药的一些药物，
实际上可以视为原料药，
且符合联邦
法规第
21
部分
210
和
211
条款。
如果药物原料通过合成<
/p>
/
发酵
/
提取工
序后，
不再
进行进一步的加工或合成过程，仅仅是重新包装进入
市场，那它属于原料药。
然而，在检查原料药的合成
/
发酵工艺时，检查员应该以本程序作为指南，而
不是制剂（
CP7356.002
）的检查程序。
本程序并不适用于疫苗、
完整细胞、全血液和血浆、血液和血浆的提取物<
/p>
（血浆分离）和基因治疗用原料药，因为这些药物是属于生物制剂审批与研
究中心管制的。
下列原料药需按照
< br>CP7256.002M
，也就是获得许可证的生物治疗药品检查
指南进行检查：
?
生物技术提取的
API
，
包括那些来源于哺乳动物或细菌细胞组织的原料药；
?
多肽。
对于无菌原料药
（见
Q7A
的第
1.3
部分）的灭菌和无菌来说，本法规程序
和
ICH Q7A
都没有为之提供任何指南。
< br>当检查无菌原料药的无菌工艺时，
检查人
员必须应用美国
联邦法规第
21
部分第
210
和
211
条款作为指南，同时遵守
CP
7356.002A
关于无菌药品工艺检查的
指南。检查员也可以采用
FDA
在
20
04
年关
4
于无菌工艺的“
cGMP-
无菌工艺生产的无菌药品”指南对
无菌
API
的无菌生产
条件进行评估。
第二部分
实施
目的：
本程序的主要目的是为国内外
原料药生产行业的所有产品种类（如，
API
生产工艺的种类）
提供综合性的
cGMP
检查，从而判断原料药生产商是否是在<
/p>
受控状态下进行操作。
只有当原料药生产商能确保满足法案
501(a)(2)(B)
的要求
的生产条件
和生产操作时，才可以达到受控的生产状态。而在受控状态下生
产原料药的生产商才能充
分保证产品的质量、均一性和纯度要求。
如果企业的任何一个
体系严重违反
cGMP
要求，那么就不能处于良好的受
控状态，而在这种体系下生产出来的原料药也不能充分确保其质量、均一性
以及纯度。所记录下来的
cGMP
缺陷则是系统处于非受控状
态的最好证明。针
对发现的系统性问题，
有必要就法规措施进行
探讨，
具体参见第ⅴ部分―――
法规
/
行政策略。
对于产品种类而言，
其检查范围将从少量的特定原料药到这一类的所有原
料药。本程序建
立了一套系统的检查方式，要求从少量的产品类别延伸到对
生产商的总体评估。这包括针
对与申请相关的具体问题而实施批准前的检查，
通过做出快捷有效的申请决策从而完善审
评程序。
对原料药制造商的检查和检查报告的形成应该根据本
程序的系统定义和
组织方式进行。因为系统通常适用于多个产品类型，因此对系统实施重
点检
5
查，要比仅仅对产品进行检
查要有效的多。根据本程序进行的检查是整体性
的，而检查的结果则表明是否适用于所有
的原料药类别。检查的范围对于在
厂家中生产的所有
API
产品种类来说应该具有代表性。
而其它产品种类应该隶
属于文件
CP7356.002
（
< br>FDA
检查员指导文件）或其他相关程序的范畴。
程序管理指南
对
API
生产实施的现场检查会包括各原料药种类或其他监控系统，<
/p>
各原料
药企业每两年就要接受一次这样的查厂。
< br>为了完成好
CDER
和监管部门每年设
< br>定的计划，确保以风险角度作为出发点进行，
CDER
会
明确列出所需检查的企
业，并根据该程序的要求进行检查。
除非
CDER
另有决策，
主要由地区分局负责根据该指南要求确定检查频率
和深度。在设定
cGMP
检查范围时，应确保对每家企业的法规
符合性都能进行
充分评估。
在查厂
时应对两个或两个以上的系统
（
“该节下面部分内容所确定的<
/p>
“系
统”
和
73
56.002
保持一致）
进行审计，
其
中一个必须是质量系统。
要想做出
cGMP
符合性的决策，就必须至少对两个系统（如，质量系统和另一个系统）进行
检查。<
/p>
对每个系统进行检查时，选择特定的几个产品或项目，并尽可
能细致，
由此反映出来的结果就能如实反应出每个产品种类的系统受控状态。一个系
统的充分性应当体现在该企业生产的所有产品种类中。
如果与所选择检查的
API
相关的工艺或控
制所在的系统不在检查的范围
内，
可以对该
API
特有的体系进行检查，
而没必要进行体系的全面检查
。
例如，
如果所查的
API
在生产过程中只使用高纯水的话，
可以只检查水系统，而无需
6
对整个物料系统进行全面检查。
某些情
况下，在系统中产生的缺陷不太可能殃及所有的产品种类。这样
的话，如果其他产品检查
下来都是好的，那么对于未受到影响的产品种类也
没多大问题。
检查员会决定在系统中应该检查哪些方面，当然，也没必要顾全到所有
的系统。
为求对缺陷问题进行全面陈述，在
对一个系统进行全面检查时可能会需
要牵扯到其他系统的某些方面，然而，却并没有要求
对其进行彻底的检查。
对
API
生产的审计需要涵盖以下几个系统：
?
质量系统，确保符合
cGMP
以及内部规程与标准的要求。
?
厂房设施与设备系统，
包括提供用于
API
生产的环境和资源的活动。<
/p>
?
物料系统
，包括起始物料、中间体和容器控制的方法和活动。还包
括库存控制程序、储存和销售控
制的计算机系统验证。
?
生产系统，包括
API
生产控制的方法和活动，
其中包括过程取样和
检验，以及工艺验证。
?
包装和贴签系统，
包括中间体和
API
包装和贴签控制的方法和活动。<
/p>
?
实验室控
制系统，包括与实验室规程、检验、分析方法开发和方法
验证或确认，以及稳定性计划相
关的方法和活动。
关于这些系统的检查细节详见附录
A.
检查计划：
该程序
提供了一个基于风险的检查策略。因此，检查的深度应当能够反
映出与公司运行相关的风
险，如公司的符合性历史过程、
引用的技术以及
API
7
成品的性质和既定用途。
当对一
个系统实行检查时，系统的检查适用于应用该系统的所有
API
产
品。检查员应当选择一定数量和种类的
API
来实现对该系统的检查。所选择的
API
应能够反映出
公司在
cGMP
状态下的整个生产能力。（产品分类图表是根<
/p>
据
API
的生产特性进行分类的）。
所选择的产品类别或
API
必须能够代表在该企业中生产的所有
API
。产
品
可以按类别进行划分，从而确保在检查时，一个种类的产品足以证实其他种
类的
cGMP
状态。例如，
CSS API
的检查状况可以代表
CSN
< br>。同样，
CBI
也可以
代替其他
种类，如
CFN
、
CFS
，也许还有
CEX
。
如果
API
是用于无剂量限制的剂型，那么
像那些可能影响到公众健康的
cGMP
缺陷级别就会相对比较低
。
这些产品包括炉甘石液或一些
OTC
类的药物
洗发香波。像这样的
API
在
检查时就可以适当降低检查的深度和强度。
产品种类：
利用在检查中发现的缺陷可以对<
/p>
EIR
表中的所有产品种类进行更新。
通
常，
这种系统的检查都将带来产品种类不同程度的更新。可以利用产品种类列表
对
API
检查中涉及的工艺进行汇报，如下：<
/p>
8
产品种类
CSN
CSS
CFN
CFS
CEX
CTL
CTX
CRU
描
述
化学合成的非无菌
API
化学合成的无菌
API
发酵类的非无菌
API
发酵类的无菌
API
植物
/
动物提取的
API
检验实验室
检验实验室，同为生产商
在其他地方
没有分类的粗品（中间体和合同粉碎商的
CRU
）
检查的种类：
有两种
基本的检查类别：监督性检查和达标检查。监督性检查是
FDA
检
查药品生产企业所采用的一种常规性检查。而达标检查是在采取法规措施之
后为评估或确认纠正措施是否达标的检查。
该程序
遵循
7356.002
，
并有两种方法
可供
FDA
选择：
“全面性检查”
和
“简
约性检查”。这一点会在第三部分有
所提示。
第三部分－检查
对于
API
生产商的检查，
不管是国内还是国外的，
都应当由接受过发酵
（见
7356.002M
）
以及化学合成生产方
法的课程和
/
或培训，
且有经验的检查
员进行
检查。在
API
查厂时最好能配
上化学和
/
或微生物专家，特别是在对实验室操
作进行评估时（如，分析方法的评估、分析数据、实验室规程和仪器），以
9
及对用于建立杂质图谱、发酵生产工艺和多步化学合成工艺
方法的审核时需
要。
负责<
/p>
API
查厂的检查员应当能区分
API<
/p>
生产和制剂生产在工艺上的本质区
别。
A
PI
通常是通过化学合成或细胞培养和提取获得的。因此
API
的生产通常
包含由多种化学、物理和生物工艺步骤产生起始物料
或中间体的显著变化。
API
工艺的最终目标是获得纯化的成分
，而对于制剂生产来说，最终目标则是
为了使得
API
在其他成分中实现均匀分布。
API
的生产商通常会持有多个申请，
因此每次检查系统时都应涵盖典
型的
具有代表性的
API
（如，如果检
查一个用于生产发酵和合成
API
的生产系统，
在进行现场检查的同时也要对两种工艺的记录样本进行审计）。这种策略，
以及
在检查时对产品进行的分类都将最大限度的利用我们药监部门的资源，
避免对申请了多个
API
的生产厂房进行重复检查。所以，对
API
生产商进行的
检查实际上是一次评估
cGMP
资质的检查。
在查厂
的过程中必须覆盖所有需要接受检查的
API
，
同时也要对过去两年
内没有检查到的典型
API
进行检查。对于国外
API
企业来说，检查员
只需关注
那些将要或正在美国上市的
API
。
被选作检查范围的
API
应包括那些经过药品申请、具有治疗意义、用于注
射剂药品、生产有难度或
出现过违反法规要求且记录在案的药物。然而，这
也并不排除为了对之前并未进行过深度
检查的
API
（或产品种类）进行评估，
从而选择那些治疗意义不大的
API
。
检查员在执行
API
检查时应当明了在
程序中所提出的检查策略。
在认识到
API
厂商具有不同规模、不同操作方式以及不同质量保证系统的特性后，检查
10
人员应计划针对不同企业的检查策略。在随后的文字中会
给出一些准备检查
时所需的策略。
对于企
业的
cGMP
方针和原则，检查人员也应进行相应的审核，因为
这会
因工艺类别的不同（如，合成、发酵、萃取、精制）而有所差别。
< br>
检查途径：
该程序
提供了两种监督性检查的方式：全面性检查和简约性检查。每一
种检查方式都应满足两年
一次的要求。
全面性检查：
全面性检查是一种监督性或达标性的检查，其目的是为了对企业执行
cGMP
的情况进行一次广泛而深层次的评估。
全面性检查应对
第二部分以及附
录
A
中列出的六大系统
中至少四个系统进行检查，其中一个必须是质量系统。
全面性检查的选择：
a.
FDA
对一个企业进行初次检查，或管理层或组织结构发生明显变化时<
/p>
（如，企业易主）应选择全面检查。
b.
当某企业有过违反法规要求的案底或系统的状况时好时坏
，这时候就
需要采用全面性检查。为了判定企业是否符合这一标准，地区分局应有效利<
/p>
用相关信息，如，现在和之前的检查结果、样品分析结果、用户投诉、召回、
达标性措施等。
c.
通
过将现在的操作形式与以前检查的
EIR
（如，
每四次检查就进行一次
全面性检查）作比较，对是否有重大变更进行评估。除了
管理层或所有权发
生改变之外，下面这些也是确定实行全面检查的典型变更：
（
1
）在
API
种类或生产工艺变更过程中产生了新的交叉污染的可能性。
11
（
2
）运用了新技术，要求有新设备或新设施。
<
/p>
d.
在分区管理部门或
CDER
有特别要求的情况下使用。
e.
在警告信发出或其它重要的执法行动之后也应该采取全面性检查。
简约性检查：
简略性检查是一种监督
性或达标检查，
其目的是对某企业执行
CGMP
情况
进行一次高效的评估。如果简略性检查下来，结果比较好的话，会有一个证
明企业持续执行
CGMP
情况的相关记
录。
简略性检查通常至少对两个系统进行
检查性质的审计，其中
一个系统必须是质量系统。在简略性检查过程中，为
了对质量系统的状况进行确认，可以
适当将范围放宽到其他系统的相关方面。
在无需进行全面性检
查的情况下可以选择简约性检查，适用于以下几种
情况：
a.
这一选择包括为保持对该企业整个活动的持续监督而对该生产单
位实
施的检查，以及为该企业保持和改进
GMP
水平以确保产品质量提供信息和评
估。
b.
当全面性检查中发现在一个甚至多个系统中
（至
少进行了两个系统的检
查）存在一些违背第五部分的偏差时，分局（必要的话
CDER
法规办公室）将
同意采用简约性检查以加
快发送警告信的速率。
达标性检查：
达标检查是在采取了法律行动之后为评估或确认纠正措施是否达标的检
< br>查。达标检查的范围与发现缺陷并采取纠偏措施的区域有关。
< br>另外，为了在整改完成后对企业达标的整体情况进行评判，就需要对其
他系统也会
给予相应的检查。企业应将上一次检查过程中发现的所有问题都
12
列入整改计划中，
而不仅仅是那
些在
FDA-483
上列出的内容。
尤
其是当简约性
检查发现违规问题后，达标检查就应采用全面检查的形式。
达标检查包括目标性检查。目标性检查是针对那些已经引起
< br>FDA
关注且
还没有作为检查范围列入该程序的具体问题
。这些问题可由投诉、召回，或
有缺陷的
API
或控制工序等其他因素反映出来。
其他符合性程序或
P
ACs
也可以
涵盖这些问题；
然而，每
一次
GMP
检查范围的扩大都要按照本程序先行报告。
随着需求的增加，目标性检查也可以纳入到本程序中。
对系统的选择：
附录<
/p>
A
已经给出了每个系统的完整描述以及所覆盖的区域。
系统的选择以
及对应的深度或强度应当考虑到企业特定的操作条件、之前检
查的历史记录
以及
cGMP
执行的历史
进程所带来的系统相对重要性。
对于大多数企业来说没
必要每两
年进行一次全面性检查。分局应当选择不同的系统来进行简约性检
查，从而对企业在过去
一段时间的整个生产活动获取全面而广泛的信息。
制订检查策略：
该指南
是对检查操作手册（
IOM
）的补充。
1
．
按
照该程序的要求（见检查途径）选择两个或更多的系统进行检查。
附
录
A
包含了关于美国系统检查的具体信息。
2
．
如
果没有具体的要求，
则选择重要的
A
PI
作为检查的目标。
所谓重要的
AP
I
就是那些广泛应用企业中所有系统和
/
或使用特殊生产要素的
API
，
如复
杂化学合成、高刺激性物料、具有感染特性的物料或通过申请批
准生产的新的化学物质。
对企业的
FACTS
列表、药物主文件（
DMF
）
或
A/NDA
文件进行审核。
13
3
．
如
果一个
CDER
产品或
cGMP/
法规审计员（法规办公室）被选作检
查小组成员的话，主检查官会把他
们列入检查策略中，并向他们解释
他们所要扮演的辅助角色，以及检查时需要注意的职责
。主检查官在
检查时应当向这些审计员就一些在检查中需要查看的
A/NDA
化学、生
产和控制的事项（无论产品是否已经上市
）进行咨询。
4
．
在
检查时审核
API
工艺的杂质图谱，与递交
的申请或已经撰写的
DMF
中的杂质图谱进行比对。（检查员和
化学专家应对
USP<1086>
“法定
物质中的杂质”
特别熟悉。
）
如果杂
质图谱还没有成文并递交给
CDER
，
可查看一下
ICH Q3A
和
Q3C<
/p>
中关于建立杂志图谱的说明。
5
．
必
要的话，查看一下药典，核实一下
API
的
均一性。
6
．
在
检查之前或检查过程中，通过将现在的生产操作与之前检查的
EIR
进行比对，确定该企业是否进行了工艺变更。将现在的生产与
D
MF
或
药品申请文件进行比较，确定企业是否顺应了对
FDA
的承诺。（见
CP
7346.832
，“
API
批准
前检查”。）以下所列的是一些在检查时需要特
别注意的典型变更情况：
a
．
由于
API
工艺或产品生产线的变更带来的新的交叉污染的
可能性，
包括在普通的设备和
/
或厂房
中生产多种毒性的
API
。
b
．
采用新
技术，要求有新的专业知识，
尤其是新的设备或新的厂房。
c
．
起始物
料、中间体、设备、厂房、辅助系统、生产工序、包材或计
算机软件的变更，尤其是那些
还未提交到
DMF
或药品申请文件中的
内容。
7
．
对
于国外企业来说，
DFI
将帮助检查员从
CDER
审评部门或法规部门那<
/p>
14
获取文件信息。检查员也许还需
要在检查前从美国代理商那要求获取
关于厂家的相关背景信息。
特殊的检查报告指示：
检查员
应当在
EIR
中描述他们所检查的范围并详细阐述发现的问题，
以便
FDA
对企业的受控状态和
cGMP
符合性进行进一步的评估。可以参考
ICH Q7A
进行检查范围以及缺陷的描述。然而，不得在
F
DA
的
483
信或
EIR
中引用
ICH Q7A
中的
内容。
FDA-483
缺陷信的撰写是按照每个系统成段叙
述的。
除了
IOM
的格式以及信息汇报要求之外，
所有
API
生产商的
EIR
应包
括：
?
API
列表（或药品种类，如果有很多的话），还有每一种
API
大致的生产工
艺（如，化学合成、发酵、植物萃取）。
?
对于国外
API
厂商来说，其美国代理商的名字、头衔、完整的邮政地址、
< br>电话以及传真号。
?
对于国外
API
厂商来说，要求在过去两年所
有出口至美国
API
的报告、收货
方以
及收货的频率和数量。
?
选作检查范围的每一个系统的描述（如，区域、工艺和操作），检查的范
围、作答人员、在检查期间进行的生产活动。
?
选择
AP
I
的理由。
?
企业包装、贴签、产品线或工艺的
重大变更，尤其是那些没有在
DMF
或
A/NDA
中提及或汇报的变更。
国外药品检查的特殊指示：
现场检
查部门（
DFI
）安排国外检查，为检查小组安排出行并解决一
些后
15
勤问题。
CDER
的法规办公室、国外检查小组（
FIT
）收取并审核所有的国外
检查报告，
收取和审
核国外企业的所有
FDA-483
回复，
并处理与国外企业检查
结果相关的所有信函。
CDER/FI
T
保存国外各药品厂房的全部文件。
检查员
应要求国外企业的领导层向
CDER
的法规办公室递交他们对于
FDA-483
缺陷信的原始书面回复，
并留一份给检查员。
回复件应交付给下面所
列的地址：
Food and Drug Administration
Foreign Inspection Team,
HFD-325
Division of
Manufacturing and Product Quality
Center for Drug Evaluation and Research
11919 Rockville Pike
Rockville, Maryland
20852-2784
USA
（美国食品药品监督管理局
国外检查小组，
HFD-325
生产和产品质量部门
药品评估和研究中心
11919
Rockville Pike
Rockville,
马里兰
20852-2784
美国）
检查员和化学分析家应尽快将他们
针对国外企业
483
回复所写的书面评述
直接递交给
CDER
的国外检查小组（
FIT
）
。经过分局办公室的审核及认可后，
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