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临床试验中的随机分组方法
时间：
2009-10-23
22:17:46
来源：
admin
万
霞
1
，刘建平
2<
/p>
(1
．
中国医
学科学院基础医学研究所
/
中国协和医科大学基础医学院流行病
学教研室
,
北京市
东单三
5
号
, 100005;
2
．北京中医药大学循证医学中心
)
【摘要】
成功地实施随机分配依赖于
两个相关的步骤
:(1)
产生随机分配序列用于试验组和
对照组的分配
; (2)
随机分配方案在随机
分组实施过程中的隐匿。随机分组方法有
:
简单随
机化、区组随机化分段
(
或分层
< br>)
随机化、分层区组随机化及动态随机化等
;
随机分配方案隐
匿的方法有按顺序编码、不透光、密封的信封
,
中心随机系统
,
编号或编码的瓶子或容器
,
中心药房
准备的药物等。
科研工作者在临床研究中需要根据设计方法
,
正确选择随机分组及
随机分配方案隐匿的方法。
【关键词】
随机分配
;
随机分组
;
随机方案
;
隐匿
随机分配方法确保对比组之间基
线均衡可比
,
被认为是减少两组患者选择偏倚的最佳方法
[1]
。
因此
,
有学者认为正是由于随机分配方法
,
使得随
机对照试验在提高医疗卫生服务中起着
[2]
至关重要的作用<
/p>
。在临床研究中
,
正确地实施真正的随机
分配是临床试验的关键。成功地
实施随机分配依赖于两个相关的步骤
:(1)
产生随机分配序列并用于随机分配到试验组和
对照
组
;
(2)
随机分配方案在随机分组中的隐匿
(allocation <
/p>
concealment)
。没有随机隐匿
的随机临床试验也称为开放式的随机对照试验。
[4]
[3]
有试验研究表明
,
< br>如果用不适当的分组和双盲方法
,
即使是随机临床试验
,
其干预效果也
会被显着地高估
(
在一项研究中干预效果平均被夸大约
50%
)
。
遗憾的是
90%
以上的随机临床
试验随机分组不恰当
。对卫生系统重大科研课题的终审标书进行的系统评价发现
,
部分治
疗性研究存在假的随机分组
。
有学者分层随机选择综合性国家级中医药学术期刊
4
种、省
级和中医学院
(
大学
)
学报类中医药学术期刊各
10
种<
/p>
,
专业杂志
(
如针灸
)
4
种
,
共计
28
种
,
从
1996
年
12
月开始回溯
20
年
,
从中选取所有中医药疗效评价的文章逐一评阅。
研究结果
发现
, 83%
的文章未描述
随机分组方法
,
操作是否恰当难以判断
。
[7]
[6]
[5]
有学者
通过检索
BMJ ,
JAMA , the Lancet, New England Journal of Medicine
4
种杂
志近期发表的关于临床试验的文章发现
< br>,
尽管已有了
CON SORT
声明
,
但是发表在这些杂志
上的临床研究中有超过
40%
的文章或者报告随
机隐匿的方法不充分或者根本就没有对随机
隐匿的方法进行描述。
而且该研究表明
,
使用不充分随机隐匿的方法所报告的研究
结果往往
比充分使用随机隐匿方法的研究结果容易得出显着性的差异。
< br>有研究表明
,
一般情况下
,
与
充分使用随机隐匿的临床试验结果相比
,
不充分随机隐匿的或者随机隐匿方案不清楚的临床
试验结果往往
会夸大
37%
的效应估计值。
[2]
[8]
1
随机化分组的方法
正确使用随机分组
是取得比较组间初始可比性、
避免选择性偏倚的保证。
随机化分
组的方法
有多种
,
但真正的随机化应符合下列原则
: (1)
医生和患者不能事先知道或决定患者将分配
到哪一组接受治疗
; (2)
医生和患者都不能从一个患者已经进入的组别推测出下一个患者将
分配到哪一组
。
[9
]
随机序列的产生可以采用计算机、
计算器、
< br>随机数字表和抛硬币的方法来实现。
其随机分组
方法包括
:
简单随机化
(simple
randomization)
、区组随机化
(block
randomization)
、分
段
(
或分层
)
随机化
(stratified
randomization)
、分层区组随机化
(stratified block
randomization)
及动态随机化
(dynamic randomization
)
等
[10]
。
1
．
1
简单随机化分组
< br>简单随机化分组又称为完全随机化分组
,
是对研究对象直
接进行随机分组
,
常通过掷硬币或
随机
数字表
,
或用计算机产生随机数来进行随机化
< br>,
在事先或者实施过程中不作任何限制和
干预或调整
。
[9]
简单随
机化分组方法对小样本试验操作起来很简单
,
但是如果研究对象
例数较少时
,
则各组
例数会出现不平
衡现象。例如
,
掷硬币的方法在小样本的试验中由于随机误差难
以保证组间
病例数的均衡。有研究表明
,
当总例数为
100
时
,
每组刚好
50
例的概率仅为
8%
[11]
。因此
,
采用随机数字表的方法
,
以及随机数余数分组法可以很好地解决这个问题
,
使分组后各组例
数相等。
操作步骤
:
(1)
编号
:
将
N
个实验单位
1
到
N
编号。动物可按体重大小<
/p>
,
患者可按预计的样
本量编号
;(2)
获取随机数字
:
从随机数字表中任意一个数开始
,
沿同一方向顺序获取每个实<
/p>
验单位一个随机数字
;
(3)
求余数
:
随机数除以组数求余数。
若整除则余数取组数
;
(4)
分组
:
按余数分组
;
(5)
调整
:
假如共有
n
例待调整
,
需要从中抽
取
1
例
,
便续
抄一个随机数
,
除以
n
后将得到的余数作为所抽实验单位的序号
(
若整除则
余数为
n)
。
[12]
例
1:
欲将
15
例病例随机等分到
3
个组中去。
方法
:
从随机数字表
中任意选择起始数
,
现
将从第
5
行第
5
列开始向
右的随机数按随机数余数分组的分类结果列于表
1
中。
第一次分组
后
,
甲组
6
例
,
乙组
5
例
,
丙组
4
例。
由
于各组例数不等
,
须将甲组调整
1
例到丙组。
因此
,
继续查随机数字表
,
下一个随机数字
为
58
。
58/3
余
1,
因此
,
< br>将第
1
例从甲组调整到丙组中
去
。
1
．
2
区组随机化分组
区组随机化分组也叫
均衡随机化或限制性随机化
,
即将随机加以约束
,
使各处理组的分配更
加平衡
,
满足研究要求。在一个区间内包含一个预定的处理分组数目和比例。区组
(block)
是对受试对象进行划分
,
即由若干特征相似的试验对象组成
,
如同一窝的动
物、
批号相同的试
剂、体重相近的受试者等
[12]
。
区组的长度
(block length)
是指一个区组包含多少个接受不同处理的受试单元
,
即区组
中对
象的数目。区组的长度不宜太小
,
太小则形成不随机
,
一般区组的长度至少要求为组数的
2
倍以上。
区组的长度也不宜太大
,
太大易使分段内不均衡。
如果只有两个组别
(
试验组和对照
组
)
,
区组的长度一般可取
4
～
8,
如果有
4
个组别则
区组的长度至少为
8
。区组长度还与试
验的疗程长短有关
,
对于疗程较短的疾病
,
患者入组快
,
结束快
,
区组长短影响不大
,
而对
于疗
程比较长的疾病
,
区间长度不宜过
大。
[13]
区组随机能够避免简单
随机可能产生的不平衡
,
任何时候
,
试验组
(A)
与对照组
(B)
的患者
数均保持平衡
,
也可以说确保整个试验期间进入每一组的对象数基本相等。不仅提高了统计
学效率
,
而且保证了分配率不存在时间趋势
,
即使因为某种原因患者预后存在时间趋势
,<
/p>
也能
将偏倚减到最小。其实施方法可以结合以下的实例来具体说明
。
例
2:
采用随机区组设计方案
,
以入院时间
(
月份
)
作为配伍因素
< br>,
将入院时间同月相邻的
4
位
患者作为一个区组
,
试对
24
名患者分配到
A
和
< br>B
两组处理。
操作方法
:
(1)
确定区组长度
和两个组的所有可能排
列
:
设区组长度为
4,
则
A
和
B
< br>两组所有可能的排列为
(2
)
给每种可能排列的区组分配抽样号码
(
见表
2) (3)
用抽签方法随机排列上述区组分配
的号码。
查随机数字表
[12]
任意选择起始数
,
如从第
5
行第
5
列开始向右的
< br>6
个随机数字
:
28
、
26
、
08
、
73
、
37
、
32,
按照从小到大排序得出上述区组分配的号码为
: 3
、
2
、
1
、
6
、
5
、
4
。
(4)
将观察单位按事先编好的病例号从
1
号开始按顺序进入上述
抽签后得到的区组号码顺序
的各区组
(
见表
3)
。