-
MGO/NF-KB/
炎症信号通路在糖尿病痛性神经病变
中的作用
摘
要
目的：
高血糖通过非酶糖基化途径生成的晚期糖基化终末产物
（
adv
anced glycation products, AGEs
）可以直接导致糖尿
病周围
神经病变，但是
AGEs
一旦与
组织结合，则可造成神经组织的不
可逆损伤，且目前抑制
AGE
s
生成的药物取得的效果不佳，因此
对
AGEs
的前体
-
甲基乙二醛（
methylglyoxal
,
MGO
）进行干预，
可能是阻止糖尿病周围神经病变发生和发展的一个新靶
点。
MGO
水平的升高可以加速
AGE
s
的合成并产生细胞毒作用，如：
对蛋白质的不可逆修饰、介导
核转录因子
-kB
（
Nuclear
transcription factor-
kappaB
，
NF-kB
）信号通路
的激活诱发炎症反
应释放炎症细胞因子肿瘤坏死因子
-
α
（
tumor nucrosis
factor-alpha
，
TNF-
α
）等。近年来大量的研究表明，
NF
-kB
及炎
性细胞因子
TNF-
α
可以诱导神经病理性疼痛，提示
MGO-
NF-kB
-
炎症信号通路可能在糖尿病神经痛的发病机制中发
挥重要作用。
但是，
此信号通路对糖尿病痛性神经病变的影响，
目前相关研究
仍缺乏。因此，本研究通过观察
< br>2
型糖尿病痛性神经病变患者血
清中
MGO
和
NF-kB
水平，
并对主要以单核细胞为表达靶细胞的促
炎性细胞因子
< br>TNF-
α
的活性变化进行检测，探讨
< br>MGO-NF-kB-
炎
症信号通路在糖尿病合并神经病
变，
尤其是痛性神经病变中的作
用机制。
方法：
本研究中收集
2014
年
2
月至
2014
年
12
月在第二炮兵总医院内分泌
科住院的
2
型糖尿病患者，
共筛选出
114
例，
将所有受试者基于不
同的诊断标准分成<
/p>
3
组
(
1
)
2
型糖尿病组<
/p>
（
T2DM
）
：
33
例，
其中男
21
例，
女
12
例；
(
2
)
糖
尿病合并周围神经病变组（
DPN
）：共
51
例，其中男
24
例，女
27
例；
(
3
)
糖尿病痛性神经病变组（
PDN
）：共
30
例，其中男
20
例，女
10
例；（
4
）正常对照组（
NC
）：来自于第二炮兵总医院
同一阶段体检健康的人群，既往
无何基础疾病，
30
例，男
12
例，
女
18
例。
在筛选过程中，
各组间无论是性别还是年龄选取上基本
均衡，即符合统计学意义的匹配原则。研究指标：（
1
）身高、
体重、血压值由同一医师专门测量，收集数据并计算
BMI
；（
2
）
生化指标：
在空腹状态下采集静脉血送检验科应用相应仪器检测
肝功、
肾功、
血脂、
血糖等相关数据
，
（
3
）
糖化
血红蛋白
（
HbA1c
）
：
采用高压液相法测定；
（
4
）
主要观测指标：
空腹采集
5ml
静脉血，
离心后，分别应用
ELISA
法及
RT-PCR
法检测
MGO
、
NF-kB
、
TNF-
α
的水平，
利用
Pearson
分析相关性。
应用
SPSS
软件建立数据
库处理各变量，以
P
小于
0.
05
具有统计学意义。
结果：
一、一般临床资料比较
1
．
T2DM
组、
DPN
组、
PDN
组和
NC
组比较，体重指数（
BMI
）、
收缩压（
SBP
）、舒张压（
DBP
）、甘油三酯（
TG
）、空腹血糖
（
FPG
）以及
HbA1c
水平明显增高，经统计学处理，
P
<
0.05
，差
异具有统计学意义，提示代谢紊乱与
T2DM
的发病相关。
而总胆
固醇（
TC
）、低密度脂蛋白（
LDL
）、年龄（
Age
），经统计学
处理，
P
><
/p>
0.05
，各组间无明显差异。
组、
PDN
组较<
/p>
T2DM
组病程明显延长，经统计学处理，
P
<
0.05
，差异具有统计学意义
，提示病程是糖尿病神经病变发生
发展的重要危险因素。
T2D
M
组、
DPN
组和
PDN
组三组间，
年龄、
性别、血
脂、血压、血糖、体重指数，经统计学处理
，
P
>
0.05
，无明显统计学
差异，从而保证了各组间具有可比性。
二、血清
MGO
的变化
1
．
NC
组、
T2DM<
/p>
组、
DPN
组、
PDN
组
各组间两两进行
MGO
水平的比较，经统计学处理，均存在统计
学意义且差异性显著（
P
<0.01
）。
2. DPN
组（
62.7
±
9.7pg/ml
）
与
T2DM
（
44.0
< br>±
4.6pg/ml
）组比较：
MGO
显著升高，经统计学
处理，
P<
/p>
<0.01
，具有显著的统计学意义，提示在
DPN
的发病机
制中
MGO
可能发挥一定作用。
3.
PDN
组（
102.4
±
7.7pg/ml
）
血清
< br>MGO
水平较
DPN
组（
62.7
±
9.7pg/ml
）明显升高，经统计
学处理，
P
<0.01
，具有显著的统计学差异，提示
MGO
也可能参
与了糖尿病痛性神经病变的发生。
三、
TNF-
α
的
基因表达与血
清
NF-
kB
的变化
1
．
NC
组、
T2DM
组、
DPN
组、
PDN
组四组
间两两比较，
TNF-
α
活性和血清
NF-kB
水平
，经统计学处理，
P
<0.01
，
具有显著的统计学差异。
2. DPN<
/p>
组
（
5.9
±<
/p>
0.7
倍）
（
4
87.2
±
146.0pg/ml
）<
/p>
与
T2DM
组
（
388.7
±
133.8
倍）
（
26.2
±
3.3pg/ml
）
比较：
TNF-
α
活性和血清
NF-kB
水平显著升高，经统计学处理，
P
<0
.01
，差异具有统计学意义，提示在
DPN
< br>的发病机制中炎症
反应可能有一定作用。
3. PDN
组
（
7.9
±
0.8
倍）
（
64.2
±
9.3pg/
ml
）
TNF-
α
活性和血清
NF-kB
水平明显高于
DPN
组（
807.3
±
163.3
倍）（
487.2
±
146.0pg/ml
），经统计学处理，
P
<0.01
，具有显著
的
统计学差异，
提示炎症反应也可能参与了糖尿病痛性神经病变
的
发生。
四、
相关性分析
1
．
MGO
相关性分析：
MGO
与
BMI
、
SBP
、
病程、
TG
、
FPG
、
HbA1c
、
存在正相关性，
r
值分别为
0.155
、
0.248
、
0.437
、
0.544
、
0.2
64
、
0.481
，
< br>经统计学处理，
P
值均
<0.0
5
；
与高密度脂蛋白（
HDL
）呈负相关，经统计学处理，
r=-0.329
，
P
<0.01
；
与年龄、
DB
P
、
TC
等不相关，
< br>经统计学处理，
P
值均
>0.0
5
。
2. TNF-
α
相关性分析：
TNF-
α<
/p>
与
BMI
、
SB
P
、病程、
TG
、
FPG
、
HbA1c
存在正相关性
，
r
值分别为
0.141
、
0.216
、
0.488
、
0.553
、
0.289
、
0.518
，
经统计学处理，
P
值均
<0.05
；
与高密度脂蛋白
（
HDL
）
存在负相关性，
经统计学处理，
r=-0.344
，
P
<0.01
；
与年龄、
LDL
、
DBP
、
TC
等不相关，经统计学处理，
P
值均
>0.05
。
-kB
相关性分析：
NF-kB
与
TG
、空腹血糖、
HbA1c
、
SBP
、
病程存在正相关性，
r
值分别为
0.514
、
0.193
、
0.405
、
0.246
、
0.364
，
经统计学处理，
P
值均
<0.05
；
与高密度脂蛋白
（
HDL
）
呈负相关，
经统计学处理，
r=-0.314
，
p<0.0
1
；
与年龄、
LDL
、
DBP
、
< br>TC
等不相关，经统计学处理，
P
值均
>0.05
。
与
NF-<
/p>
κB(r
=0.913,
P
=0.001)
、
TNF-
α(r=0.924
,
P
=0.001
)
之间
的关系呈线性趋势，存在正相关性；
NF-kB
水平与
TNF-
α
间呈线
性关系，
存在正相关性
(r=0.917,
P
<0.01)
；
MGO
、
NF-kB<
/p>
、
TNF-
α
三
者变化趋势一致，互为正相关。控制
TG
、空腹血糖、
HbA1c
、
BMI
、
SBP
、病程等相关因素后，
TNF-
α
仍然是
MGO
的独立相关
因素，经统计学处理
r=0.859,
P
<0.01
。
结论：
1
．
MGO
在
PDN
组明显升高，提示
MGO
可能参与了糖尿病痛
性神经病变的发病机制。
2
．
TNF
-
α
活性与
NF-
κB
在
PDN
组显著升高，提示炎
症反应可
能对糖尿病痛性神经病变起一定作用。
3
.
MGO
、
NF-
κB
、
TNF-
α
，
PDN
组明显高于
T2DM
组，说明
MGO
、
NF-
κB
< br>、
TNF-
α
在糖尿病痛性神经
病变中可能起重要作用。
4
.
MGO
与
NF-
κ
B
、
TNF-
α
活性呈正相关，
NF-
κB
与
TNF-
α
活
性亦呈
正相关。三者之间变化呈一致趋势，提示
MGO
可能是通
过炎症反应机制诱发糖尿病周围神经痛的。
关键词：
糖尿病痛性神经病变；甲基乙二醛；晚期糖基化终末产
物；肿瘤坏死因子
-
α
；
核转录因子
-
kB
前
言
<
/p>
近年来，
糖尿病痛性神经病变的发病机制也一直备受关注，
其原
因一方面在于其高发病率及危害，另一方面在于其治疗效果不
佳。
糖尿病患者在外周神经损伤以后早期可出现离心性四肢对称
性麻木等症状，
药物可以缓解。
随着病程的
进展或病情发生变化，
患者四肢末梢可呈现针刺样疼痛或其他异常形式的疼痛，
则发展
为糖尿病痛性神经病变简称
PDN
。
有文献显示
[1]
，
随着病程的延
长，
2
型糖尿病患者发生糖尿病痛性神经病变的几率也会增高，
约为
< br>10%
～
20
%
，如果患者已经发展至糖尿病神经病变，其患病
率将提高至
30
%
～
40
%
。
糖尿病痛性神经病变患者常伴有慢性疼
痛，且时常以夜间痛显著，亦可以合并焦虑、抑郁等并发症，严
重影响患者生活
质量，
虽然目前出现了许多新的相关诊断方法及
治疗药物，
但效果并不理想，
因此对于其发病机制的研究已成为
近期热点之一。
糖尿病痛性神经病变的发病机制主要
涉及四条
通路：中枢敏化、神经异位放电、炎症反应、
N
-
甲基
-
D
-
天冬氨
酸受体（
NM
DA
受体，参与神经元回路及可塑性的形成）通路。
AGEs<
/p>
是高糖代谢的重要产物之一，现有研究表明，其在糖尿病
周围神经
病变中发挥一定作用。但由于
AGEs
与组织的结合不可
逆，神经损伤后修复效果较差，而
MGO
是<
/p>
AGEs
成熟的一种前体
物质，因此，抑
制
MGO
可能对糖尿病周围神经病变的发生起一
定作用。
GLOI
可以降
解
MGO
，
有文献报道
[2-3]
，
胰岛素可以使
G
LOI
活性
升高，但是糖尿病患者胰岛素分泌能力明显低于正常
人，因此
MGO
在糖尿病患者体内大量聚集。近期一项研究表明
，内源性
二羧基化合物
MGO
在体内的
异常升高可以通过离子通道的转录
后修饰参与伤害性感觉神经末梢化学感应及动作电位的
释放，
导
致突触前神经元兴奋性增加，诱发痛觉过敏。提示
MGO
水平的
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