-
1
慢性荨麻疹与凝血机制的研究进展
[
摘要
]
慢性荨麻疹病因复杂
,
多种多样。近年来发现部分慢性荨麻疹病人血浆中
存在凝血因子
,
因此考虑慢性荨麻疹的发病有凝血机制参与。
凝血酶——蛋白酶
激动受体激活剂，
可诱导肥大细胞组胺释放，
从而诱发荨麻疹的发生。
抗凝药物
及蛋白酶抑制剂对这类难治性
荨麻疹可有明显疗效。
[
关键词
]
慢性荨麻疹；凝血机制；抗凝剂；蛋白酶抑制剂
< br>
Progress in the
research of chronic urticaria and blood
coagulation.
[Abstract]
The
causes of chronic urticaria are complicating and
numerous . In recent
years ,many people
found that there are clotting factors in the
plasma of a subset of
patients with
chronic urticaria. So blood coagulation may play a
role in the
pathogenesis of chronic
urticaria. Thrombin, as the agonist for
proteinase-activated
receptors, can
induce histamine release of mast
cells
，
causing the onset of
the chronic
urticaria. Refractory
chronic urticaria may be treated effectively with
the
anticoagulant or protease
inhibitors.
[Key words]
Chronic urticaria blood coagulation
；
anticoagulant
；
prote
ase inhibitors
慢性荨麻疹（
CU
）是一种常见的皮肤病
,
是指每天或几乎每天出现一过性的
风团
,
病程超过
6
周以上
[1]
。
肥大细胞活化脱颗粒，
释放组胺，
合成细胞因子及炎
症介质等引起血管扩张及血管通透性增加，
导致真皮水肿是荨麻疹发病的中心环
节。
CU
的发病机制极为复杂
,
虽然有大量研究表明
[2]
CU
可能与机体产生针对高
亲和力
IgE
受体或
IgE
本身的自身抗体有关<
/p>
,
但这只能解释
50%CU
的发病原因。
近年来也有研究表明，凝血机制和
CU
密切相关，现综述如下
1.
凝血机制与慢性荨麻疹的关系
Asero R
[3
、
4]
等研究发现，
慢性荨麻疹的发病机制和凝血级联机
制和纤维蛋白
溶解有密切关系。研究表明，即使在
IgG
抗体耗竭的情况下，自体血清的注射仍
然会引起风团，这也证明抗高亲
和力
IgE
受体
α
链
( FcεRIα)
自身抗体或
IgE
抗体并
作者单位
: 200040
上海
,
复旦大学附属华山医院
本文主要缩写
:
Fc
ε
RI
α
：抗高亲和力
IgE
受体
α
链，<
/p>
FVIIa
：凝血因子
VIIa
，
TF
：组织因子，
T
AT
：凝血酶
-
抗凝血酶复合物，
PARs
：蛋白酶激活受体，
FN
：纤维连接蛋白，
INR
：国际标准化比值
2
不是唯一的肥大细胞激活因子。
AseroR
[3]
将慢性荨麻疹患者对
ASST
和
APST
的反
应相对比，
结果表明采用了柠檬酸钠抗凝血血清的
APST
的方
法阳性率高于
ASST
方法（
86%<
/p>
与
53%
）
，证
明了凝固过程会损害皮损发展中的血清因子。
2007
年，
AseroR
[5-7]
对
37
名
CU
患者及
37
名正常对照进行血浆凝血酶原片段
F
1+2
(
凝血酶原在
Xa
因子的作用下转化为凝血酶的过程中所释放出的多肽
)
、
D-
二
聚体、凝血因子
VIIa(FVIIa)
和
XIIa
的检测，研究发现
CU
患者血浆中
F
1+2
、<
/p>
D-
二聚
体、凝血因子
< br>VII
较正常对照组有明显升高（
P<0.001
）
，同时
F
1+2<
/p>
和
FVIIa
在
CU
患
者血清中的增高程度呈正相关
(
r =0.529; P <0..008)
，凝血因子
XII
a
在
CU
患者和正
常对照组中却无明显差别（
P >0.05
）
；从两组中各抽取
10
名进行组织因子
(TF)
的
免疫组化的检查，只有
< br>CU
患者的皮肤样本中有组织因子的表达。
F
1+2
、
FVIIa
及<
/p>
D-
二聚体是凝血机制中的重要产物，
T
F
和
FVIIa
是外源性凝血机制的标
志，因此
提出凝血途径在慢性荨麻疹中被明显激活，
外源性凝血
途径是凝血机制激活的主
要途径。
2009
年王芳
[8]
等进一步对
30
名
CU
患者及
30
名正常对照进行了
PT
、
APTT
、
FVIIa
、凝
血酶
-
抗凝血酶复合物
(TAT)
及
D-
二聚体的检测，结果显示
CU
患者的
FVIIa
、
TAT
及
D-
二聚体水平较正常组明显增高
(P<0.001
）
，
而
PT
及
APTT
在两组人
群间无明显差别（
< br>P >0.05
）
，再次证明了凝血机制激活与慢性荨麻
疹的相关性，
并得出结论凝血机制激活的同时伴有纤维蛋白溶解，两者保持相对平衡的状
态。
2010
年
T. Takeda<
/p>
[9]
通过对
36
名
CU
患者及
15
< br>名正常对照的
APTT
凝固波形分析，对
CU
患者血浆中的凝血机制全过程进行全面评估后发现，
内源性凝血途径在
CU
发
病中也起着
重要的作用，内源性凝血途径直接是通过
FVIa
引发，并产生
VIII
及
IX
凝血因子，
中和组织因子途径抑制物
（
TFPI
）
所介导的外源性凝血途径的抑制作
用，从而维持
CU
患者血浆的高凝状态。
综上所有学者的研究，可以发现凝血机制在
CU<
/p>
患者的发病中起着重要的作
用，内、外源性凝血途径同时被激活，
产生凝血酶，使得
CU
患者血浆凝固活性
增高，
并伴有继发性纤维蛋白溶解，
同时我们可以通过对凝血
纤溶机制中相关物
质的检测进而对
CU
的严重性进行评估及预测
[10]
。
2.
凝血机制在慢性荨麻疹发病机制
中的作用
作者单位
: 200040
上海
,
复旦大学附属华山医院
本文主要缩写
:
Fc
ε
RI
α
：抗高亲和力
IgE
受体
α
链，<
/p>
FVIIa
：凝血因子
VIIa
，
TF
：组织因子，
T
AT
：凝血酶
-
抗凝血酶复合物，
PARs
：蛋白酶激活受体，
FN
：纤维连接蛋白，
INR
：国际标准化比值
3
早在
1999
年
[1
1]
Coughlin
等人就发现凝血酶可诱导肥大细胞释放组
胺
,
从而引
起平滑肌收缩、黏液分泌增
加和血管通透性增加。
2002
年
Ki
noshita et a
[12]
对小鼠
腹膜肥大细胞的体外研究进一步证实凝血酶可诱导肥大细胞脱颗粒反应，
并呈剂
量依赖关系。
Dugina TN
[13]
等研究发现凝血酶主要是通过蛋白酶激活受体产生促
炎症反应。
蛋白酶激活受体（
PARs
）
，是
G
蛋白偶联蛋白酶激活受体，包括四个
成员
—
PAR1
—
PAR4
。凝血酶——
PAR-1
、
P
AR-2
和
PAR-3
的激活剂，在体
外可导
致鼠炎症反应的发生和组胺的释放。相关研究表明
[14
]
,
凝血酶是通过诱导
PAR-1
激活，导致肥大细胞黏附于纤维连接蛋白（
FN
）
，进一步诱发凝血机制和炎症反
应。
另有学者
[15]
通过对人皮肤肥大细胞表面
PAR-2
的免疫荧光及荧光激活细胞分
类分析，发
现
PAR2
表达于人皮肤肥大细胞表面，
PAR-2
激动剂作用于
PAR2
受
体
引起
Ca2+
内流，刺激人皮肤肥大
细胞组胺释放，从而诱发荨麻疹等变态反应性
疾病。
以上研究结
果表明，
凝血过程中产生的凝血酶可作用于人皮肤肥大细胞表
面
PAR-1
和
PAR-2
，分别引起肥大细胞粘附于
FN
及
< br>Ca2+
内流，继而诱导肥大细胞
脱颗粒释放组胺，由此
可见，凝血机制在
CU
的发生机制中起着重要的作用。
另外，
Asero[4]
等还发现凝血机制在慢性荨麻疹的发病中起重要作用，
凝血酶
素丝氨酸酶能够诱导水肿，增加血管的通透性，导致过敏毒素
C5a
< br>产生，这种机
制可在大多数的
CU
患者中发现。
然而它与抗
IgE
自身
抗体或抗
Fc
ε
RI
< br>α
自身抗体之
间的关系还有待进一步的研究。
3.
抗凝药物和蛋白
酶抑制剂治疗慢性荨麻疹的研究
3.1
抗凝剂治疗：
早在
1986
[16]
年就有
报道抗凝药华法林对个别难治性慢性荨麻疹患者有显著疗
效。
2
000
[17]
年
R. PARSLE
W
报道
8
例对抗组胺药抵抗的慢性荨麻
疹患者进行抗凝
药物华法林治疗后，
6
名有明显临床疗效，并对有效者中的
3
名
CU
患者进一步进
行盲法，安慰剂对照研究，同时对皮疹进行
评分，结果显示
3
例使用华法林治疗
的
CU
患者症状有明显改善。
2009<
/p>
[18]
年
Mahesh PA
等对
5
例激素依赖的慢性荨麻疹
患者进行华法林治疗，并在治疗过程中将激素逐渐减量。
4
例患者在华法林使用
后可逐渐停止激素的使用，
其中
3
例患者在使用华法林
2-5
个月后停药后病情无反
作者单位
: 200040
上海
,
复旦大学附属华山医院
本文主要缩写
:
Fc
ε
RI
α
：抗高亲和力
IgE
受体
α
链，<
/p>
FVIIa
：凝血因子
VIIa
，
TF
：组织因子，
T
AT
：凝血酶
-
抗凝血酶复合物，
PARs
：蛋白酶激活受体，
FN
：纤维连接蛋白，
INR
：国际标准化比值
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