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肠道菌群与免疫
丁文京，北美医学教育基金会
哺乳动物胃肠道有大量和多样化的共生细菌。近些年来的研究逐渐证明我们的健康高度依
赖于肠道共生菌对免疫的贡献。宿主和肠道共生菌的和谐关系以及肠道菌群对免疫的作用是数
百
万年的共同进化的结果。
胃肠道是
一个由一个有组织的由宿主真核细胞组成的动态生态系统。这
个系统包括一个全功能的免
疫系统和无数的栖息在胃肠道，主要是肠道，特别是大肠，各种各样
的微生物。使用分子
学方法对胃肠道菌群的分析表明细菌种群之间有很大差异性，而在菌群个体
则表现为出现
的相对稳定性。哺乳动物的免疫系统和肠道菌群的动态平衡对健康至关重要。二者
之间需
要保持稳定的共生和互惠关系。了解适应性免疫和定植在肠道大量各种菌群的相互关系，
以及原始的先天免疫和肠道菌群的整合对胃肠免疫稳态，预防和治疗疾病有重要的意义。
肠道的免疫细胞可能需要微生物来源对其分化。我们已经知道肠道内免疫细胞对某些特殊
的菌群存在选择性反应，肠道内哪些细菌参与和影响了免疫系统的发育和功能，以及这些
细菌的
免疫特点是当前研究的一个焦点。随着研究的广泛开展和逐渐深入，这一神秘面纱
正在逐渐被披
露出来。
2010
年
8
月发表在《科学（
Science
）》一篇报道指出正常情况下，树突状细胞
（
Dendritic cells (DCs)
）在防止
T
细胞对肠粘膜不起反应，因此在保持肠道的免疫耐受方面起
重要作用。但是，当环境发生变化时，树突状细胞可以激活
T
细胞，其细胞上的
β
-
链蛋白对树突
状细胞起重要的调节作用。当从小鼠的肠道清除
β
-
链蛋白后，调节
T
< br>细胞的活性和抗炎细胞因子
的作用明显降低，而亲炎症的辅助
T
细胞
1
和
17
以及其细胞因子上升。树状细胞缺少
β
< br>-
链蛋白的小
鼠表现出对肠炎的敏感性增加。
Daehee Han
等人
2013
年在《免疫（
Immunity
< br>）》发表文章“树突状细胞信号分子
TRAF6
的
表达是肠道菌群相关的免疫耐受的关键”报道了题目的研究成果。题目指出细胞内信号分子
TRAF6
是
Toll
样受体（
TLR
）在激活树突状细胞过程中起关键作用。当
特异性去除树突状细胞信号分子
TRAF6
后导致丧失粘膜免疫
耐受。与此同时，小肠粘膜固有层的
T
辅助细胞
2
（
Th2
细胞）发育和出<
/p>
现嗜酸性粒细胞性肠炎和小肠细胞纤维化。免疫耐受消失需要肠道共生菌存在，但是依赖树
状细
胞表达
MyD88
。
TRAF6
小鼠显示小肠调节性
T
< br>细胞（
Treg
）数量减少和诱导
iTreg
细胞对新型抗原的
反应消失。这些结果显示免疫缺
陷和树状细胞表达白细胞介素
2
（
IL
-2
）减少有关。他们还发现在
traf6ddc
小鼠
Th2
细胞相关的反应表现异常。这种免疫缺
陷可以通过调节性
T
细胞活性的恢复。由
此他们认为
TRAF6
在指导树状细胞通过
< br>Treg
和
Th2
细胞免疫保
持肠道免疫耐受中起作用。
S Mashoof
等人研究切除了胸腺和没有切除胸腺的幼体非洲爪蟾肠道菌群与
T
淋巴细胞的影
响。他们用焦磷酸测序的
16S
核糖体
RNA
基因评估胃，小肠和大肠细菌
群体中的相对丰度。他们发
现整个胃肠道里梭菌科和黄杆菌是所有菌群中含量最丰富的细
菌。切除了胸腺和没有切除胸腺的
幼体非洲爪蟾，通过
UniF
rac
分析显示两种胃肠道菌群分布无显着差异。他们的研究结果与以前切
除胸腺后对肠粘膜免疫球蛋白水平没有显著改变的研究结果一致。这个发表的《自然》的研究结
果揭示胸腺对胃肠免疫没有影响。
虽然科学
研究证明微生物诱导的细胞因子反应参与肠道内环境稳定，但在稳定状态下的细
胞因子平
衡和单个细菌物种在建立这种稳态平衡中所起的作用仍然不清楚。
Routhiau
等人
2009
年在《免疫（
Immunity
）》发表了题目为“分段丝状菌在肠道内的辅助性
T
细胞的反应协调成熟
的关键作用”的文章。他们
在无菌小鼠做的研究系统性分析表明，无论是菌群还是单个菌种的促
炎反应
T
辅助细胞
1
（
Th1
细胞），
Th17
细胞和调节性
T
细胞的反应，都不能有效地刺激肠道
T
细胞的反应。他们发现分段丝状菌，一种非培养的梭状芽胞杆菌相关的物
种，可以在很大程度上
诱导
T
细胞成熟
。这种细菌可以作为一种有效的诱导的粘膜
IgA
抗体，可能在
肠道免疫功能发育
成熟中发挥了独特的作用。在婴儿的菌群的变化，从而可能影响宿主的
免疫反应的发展。
T
辅助
-17
（
Th17
细胞）细胞在粘膜的防御和自身免疫性疾病的发病机制方面起重要作用。
在小肠固有层有最丰富的
T
辅助
-
17
细胞。
Yi Yang
等人
2014
年《自然（
Nature
）》报道了他们关于
共生菌抗原和
T-
辅助
-17
（
Th17<
/p>
细胞的研究成果。在有自身免疫疾病的动物模型实验发现分段丝状
菌可以明显诱导和促进
T
辅助
-17<
/p>
细胞。他们发现在植有分段丝状菌的小鼠肠道
T
< br>辅助
-17
细胞的
T
细
胞抗原受体
(TCR)
，识别编码的
SFB
抗原，减少了其它肠道
CD4 T
细胞和其它
T
辅助
-17
细胞的重叠
的，而不是其它
T
细胞。有特异性抗原受体的
T
细胞，分段丝状菌
-
编码肽分化成
RORrt
表达的
T
辅助
-17
细胞，即使分段丝状菌定植的小鼠也在肠道同样显示强烈的
T
辅助
-1
细胞诱导
剂，李斯特
（
Listeria
）单核
细胞增多。细菌产生的抗原决定了
T
细胞的作用和抗原特异性。
他们的发现对理
解肠道共生菌对器官特异性自身免疫和开发新的粘膜疫苗治疗自身免疫性
疾病具有重大的意义。
Yun Kyung Lee and
Sarkis K. Mazmanian2010
年在《科学（
Science
）》发表了他们研究
肠道共生菌和适应性免疫
关系的研究成果。
Yukihiro Furusawa
等人
2013
年也在《自然（
Nature
）》发表文章题目为“肠道共生菌产
生的丁酸肠促进道调节
T
细胞的分化”的文章。报道了肠道共生菌可以调节多种
T
细胞的分化改
变肠道粘膜的免疫系统。肠道共生菌中最主要的梭状芽
胞杆菌可以导致结肠调节
T (Treg)
细胞，
在抑制炎性反应和过敏反应起最重要的作用。虽然目前尚不完全清楚这种诱导作用的分子机制。
他们在小鼠的研究发现大肠内肠道共生局产生的丁酸（
butyrat
e
）可以诱导结肠调节
T (Treg)
细
胞分化。基于
NMR
的代谢组学分
析比较结果提示结肠调节
T (Treg)
细胞的数量很可能与
肠道管腔
短链脂肪酸的浓度有关。体内和体外实验都证实链脂肪酸中的丁酸可以促进结肠
调节
T (Treg)
细
胞分化，并且
可以改善结肠炎。在调节性
T
细胞极化条件下和丁酸在启动子和
保守的非编码区的
Foxp3
的基因序列强化组蛋白
H3
乙酰化用幼稚
T
细胞
的治疗结肠炎。他们的研究提示肠道共生菌
产生的丁酸可能起到诱导
T
细胞分化的可能机制，为研究宿主和肠道菌群互动建立肠道免疫稳态
机制的新思路。
同年，
Patrick M. Smith
等人在
2013
年《科学
(Sci
ence)
》发表了题为“微生物代谢产
物，短链脂肪酸，调节
肠道
T
细胞稳态”的文章，报道了相似的研究结果。可以表达转
录因子
Foxp3
的调节性
T
细胞（
Treg
细胞）是调节肠道炎症的关键。
某些细菌和菌株特异性的分子会诱
导
T
细胞分化影响肠道免疫反应。他们在小鼠的研究发现肠道共生菌酵解的产物短链脂肪酸可以
调节结肠
T
细胞的数量和功能，并且可以抵抗结肠炎。他们的
研究结果提示短链脂肪酸，特别是
丁酸这些微生物代谢产物可以促进结肠的内环境稳态和
健康。
Timothy W. H
and
等人
2012
年在《科学（
Science
）》报导了肠道的急性感染可以诱导长寿
菌群特异性
T
细胞反应。当肠道感染时，失去对肠
道共生菌的耐受性，激活微生物特异性
T
细胞分
化成炎性效应细胞（
effector cells
）
。这些
T
细胞形成对致病原具有特异性识别的记忆细胞。他
们的研究结果显示在肠道感染时，对共生菌的免疫反应与对致病微生物的免疫反应同时并存。
对
共生菌的适应性反应是整个肠粘膜免疫的一个重要组成部分。
MARK SCHLISSEL2013
年在《自然（
Nature
）》
9
月发表文章指出肠道菌群的代谢产物可以
刺激肠道产生
B
细胞。肠道菌群起着重要的免疫功能。
TH1
7
免疫细胞必须要肠道菌群激活才能分
化。
< br>Wesemann
等人在同一期杂志发表的文章介绍了在小鼠的研究结果，指出肠
道菌群的非致病性
代谢产物刺激
B
细胞
的发育，抵抗肠道的炎性反应和防治肠道的自身免疫性疾病。
肠巨噬细胞产生白细胞介素
-1
（
IL
-1
）以响应来自微生物信号。白细胞介素
-1
作用于
3
型
肠型先天淋巴样细
胞，从而产生细胞因子，结肠刺激因子
2
（
CSF2
）。结肠刺激因子
2
诱导
髓系细
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