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TGF-
β
信号通路概述
转化生长因子
β
信号通路是通过转
化生长因子所介导的一系列信号传递的过程。
TGF-
β
信号通路在细胞和组织的生长、
发育、
分化中
起关键作用，
对细胞的增殖、
细胞间质产生、分化、调亡，胚胎
发育，器官的形成，免疫功能，炎性反应，创
伤修复等有重要的调节作用。
1.
TGF-
β
信号通路的过程：
首先，
TGF-
βR
Ⅱ需要自身磷酸化其氨基酸残基中
Ser213
、
Ser409
才能被激活，
其后与
TGF-
βR
Ⅰ相互作用并激
活
TGF-
βR
Ⅰ
[1]
。
在与
TGF-
β
反应之后，
TGF-
β
R
Ⅰ
也能发生酪氨酸残基的磷酸化
[2
]
，在不存在Ⅱ型受体的情况下，Ⅰ型受体无法独
立与
TGF-
β
结合。被
T
GF-
β
活化的Ⅱ型受体磷酸化Ⅰ型受体的
GS
功能区（一
个高度保守的甘氨酸及丝氨酸残基结构域）
，该区域在
TGF-
βR
Ⅰ激酶活化中起
着重要作用。活化的Ⅰ型受体可以磷酸化其下游信号分子
-
受体活化的
Smad2
< br>和
Smad3
。
Smad2
和
Smad3
被
S
ARA(smad-anchor for receptor activation)
募集到Ⅰ型
受体上。被磷酸化的
Smad2
< br>和
Smad3
接着与
Smad4
形成三聚体复合物，这一复
合物可进入细胞核，在
DNA
结合辅助因子的帮助下与
DNA
上被称为
Smad
结
合元件
(Smad-binding element)
的区域结合后
诱导转录，从而调节细胞的增殖、分
化、移行、凋亡。完成转录之后，
< br>Smad
复合物能够解离，磷酸化的
R-Smads
被
细胞核内的磷酸酶
(
例如
PPM1A /PP2C)
脱去磷酸基，使这些
R-Smads
分子重
新
回到细胞质中，形成一个
“Smad
循环
”
[3]
-
β1<
/p>
/Smads
信号通路的影响因子：
<
/p>
在生物体中，
TGF-
β
信号通路受多种因素控制，如微环境条件
[4]
[5
]
、激素
[6]
、细
< br>胞因子和生长因子
[7]
、
mi
croRNAs(MiRNAs)
[8]
、长的非编码
RNA
[9]
、磷酸化和
去磷酸化激酶
[3]
，泛素连接酶和去泛素酶
[10]
以及其他因子。
TGF-
β
受体
：目前发现的
TGF-
β
超家族受体主要有转化生长因子<
/p>
TGF-
βR
Ⅰ、
TGF-
βR
Ⅱ和
TGF-
βR
Ⅲ型受体
3
种亚
型，均包含胞外区、跨膜区和胞内区。其
中两个
TGF-
βR
Ⅰ和两个
TGF-
βR
Ⅱ分子组成的异源四聚体包含功能性受体。
TGF-
β
Ⅲ型受体属于辅助型受体，不直接参与信号传导，其主要功能是增
加细胞
表面上
TGF-
β
的结合，并将其提供给Ⅰ型和Ⅱ型受体
[11]
。<
/p>
TGF-
βR
Ⅲ还能抑制肿
瘤细胞的转移、
浸润、
生长和血管的发生，
在肿瘤治疗中的潜在的应用价值
[12]
。
Smads
蛋
白
：
Smads
蛋白是细胞内重要的<
/p>
TGF-
β
信号传导和调节分子，可以将
TGF-
β
信号由细胞膜直接传导进入
细胞核内。调节型
Smad
（
rece
ptor-regulated
Smad,
R-Smads
）
，是Ⅰ型受体激酶的直接作用底物，与信号通路的特异性有关
；
通用型
Smad
（
< br>common-mediator Smad, Co-Smad
）
，是所有
TGF-
β
家族信
号转位
入细胞核所必须的，参与所有
TGF-
< br>β
超家族成员的信号转导抑制型
Smads
（
inhibitory Smad, I-Smads
）
是
TGF-
β/Smad
信号转导通路的负调控因子，
通过与
激活的<
/p>
TβR
-
Ⅰ型受体结合，抑制
R-Smads
的磷酸化，从而阻断信号通路，阻断
TGF-
β
的生物学效应
[13]<
/p>
。
血小板反应蛋白
S1
(
thrombospondin S1
，
THB-S1)
：
THB-S1
诱
导血小板聚集和
抑制血管生成，在伤口的愈合、细胞的黏附、移行、增殖和分化起到了一
定的调
节作用
THB-S1
是
TGF-
β
的重要活化剂，能够改变
TGF-
β
的构象，暴露其与细
< br>胞受体结合位点进而激活
TGF-
β
信号通路。
S
期激酶相关蛋白<
/p>
1
(s-phase kinase association
protein 1
，
SKP1 )
：
一种多功能蛋
白，
参与调控细胞周期，
还能进行相关物质的泛素降解。
SKP1
作为
< br>TGF-
β/Smads
信号通路中的下游调控因子，调
控哺乳动物的卵泡发生和排卵的过程。
其他相关的影响因子<
/p>
：
TGF-
β1/Smads
信号通路与其他信号途径存在着广泛的交
流。
如表
皮生长因子
(epidermal growth
factor
，
EGF)
、
脂多糖、
肿瘤坏死因子
(TNF)
、
白细胞介素
-
1β(IL
-
1β)
等均可诱导
< br>Samd7
产生。此外，
TGF-
β
信号还可与
Wnt
信
号、
P38
等相互作用，不同通路共同构成了复杂
的调节体系，有效调节
TGF-
β
信号
通路正常运行的同时，还赋予
TGF-
β
复杂多样的生物学效应。
-
β
信号通路的功能
TGF-
β
在细胞和组织的生长、发育、分化中起关键作用
[1
4]
，
对细胞的增殖、细胞
间质产生、
分化、调亡，胚胎发育，器官的形成，免疫功能，炎性反应，创伤修
复等有重要的调节作
用。
TGF-
β
免疫功能主要体现在免疫抑制，它能抑制
T
、
B
淋巴细胞的增殖和分化。
在细胞增殖方面，
TGF-
β
对细胞的增殖既可起刺激作用又可
起抑制作用。
这取决
于细胞的类型与分化状态。比如
TGF-
β
能促进成骨细胞的有丝分裂；而对肝细
胞的生长具有很强的抑制作用。
另外，
TGF-
β
对细胞黏连也具有一定的调控作用。
4.
相关疾病
TGF-
β
表达和信号转导失常与多种疾病的发生有关，如癌
症、纤维化、以及遗传
性出血性毛细血管扩张，家族原发性肺动脉高压等多种遗传性疾病
[15]
。
TGF-
β
与肿瘤：
TGF-
β
与肿瘤的发生、进展和转移都有一定的关系
。在肿瘤发生早期，
TGF-
β
抑
制肿瘤细胞的生长
[16]
。而在肿瘤中、
晚期
TGF-
β
对肿瘤的影响主要表现
为促进
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