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壳聚糖作为药物载体在医学领域中的应用

作者:高考题库网
来源:https://www.bjmy2z.cn/gaokao
2021-02-08 21:42
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2021年2月8日发(作者:hexa)



壳聚糖作为药物载体在医学领域中的应用




摘要:


壳聚糖的理化性质、


生物活性以及安全性都符合作为药物载体的标准,


药物包封于壳


聚糖后其释放主要决定壳聚糖的生物降解和溶蚀,


控制药物释药的浓度和 时间,


使药物的释


放时间明显延长,对疾病治疗另辟了新的方法 和途径。




关键字:壳聚糖



药物载体



医学应用




前言



作为新型药物输送和控释载体,


可生物降解的聚合物纳米粒子,


特别是基于多糖的纳米


微球和纳米微囊,


因其具有良好的生物相容性、


超细粒径、


合理的体内分布和高效的药物利


用率,


近年日益受到广泛关注。


可生物降解聚合物纳米微粒不仅可增强药物的稳定性 、


提高


疗效、


降低毒副作用,


而且可有效地越过许多生物屏障和组织间隙到达病灶部位,


从而更有


效地对药物进行靶向输送和控制释放,


是包埋多肽、


蛋白质、


核酸、


疫苗一类生物活性大分


子药物的理想载体


[1]




壳聚糖是一种生物可降解的高分子聚合物,


由于其良好的生物可 降解性、


对生物黏膜较


强的黏附性、


无 毒性及组织相容性,


是一种理想的药物载体。


由壳聚糖制备的纳 米微球可以


能够提高药物的稳定性、


提高了疏水性药物的溶解度 、


改变给药途径、


增加药物的吸收、



高药物的生物利用度、降低药物的不良反应等特点;也可以缓释、控释、靶向释放药物等 。


因此,壳聚糖纳米微球作为药物载体有着巨大的应用潜力。




1.1


壳聚糖的物理化学及生物学性质



随着对其物理化学和生物特性的不断揭示,


壳聚糖基纳米微粒现 已被认为是一类极具应


用前景的药物控释载体,


特别适用于具有 生物活性大分子药物的包埋和释放。


从技术角度来


看,


壳聚糖最重要的优势在于它的可溶性和带正电性,


这些特点使其在液态介 质中可与带负


电荷的聚合物、大分子甚至一些聚阴离子相互作用,由此发生的溶胶


-


凝胶转变过程则可方


便地用于载药纳米微粒 的制备;


从生物药剂角度来看,


壳聚糖纳米微粒具有附着在生物 体粘


膜表面的特性,


这使得它尤其适用于粘膜药物的靶向输送。


黄小龙等


[2]


通过实验证明了壳聚< /p>


糖纳米粒子能打开小肠上皮细胞间紧密的节点,


使大分子药物更易 越过上皮组织、


增加药物


在小肠内的吸收;

Luessen



[3]


用壳聚糖 纳米微粒包埋多肽类药物


-


布舍若林,


发现药物在小


鼠体内吸收的生物利用度达


5.1


%,而未被包埋药物的生物利用度仅为


0.1


%。



纯净壳聚糖为白色或灰白色,半透明的片状固体。主要特性有:< /p>


(1)


不溶于水和碱性溶


液,

< p>
可溶于低浓度无机酸或某些有机酸溶液。


在稀酸中壳聚糖的


β


-1



4

< br>糖苷键会慢慢水解,


生成低分子壳聚糖,溶液呈黏稠状。


(2)


壳聚糖在溶液中是带正电荷多聚电解质,具有很强


的吸附 性。


(3)


壳聚糖的溶解性与脱乙酰度、分子量、黏度有关,脱 乙酰度越高,相对分子


质量越小,越易溶于水;相对分子质量越大,黏度越大。



壳聚糖是为


N-


乙酰


-D-


葡糖胺和


D-

< br>糖胺的共聚物,


由甲壳素碱化脱乙酰基所得,


其结构


类似于纤维素。壳聚糖含有游离氨基,呈弱碱性,不溶于水和有机溶剂,但溶于酸性溶液。< /p>



4]


KATO



发现壳聚糖的氨基能与芳香醛或脂肪醛反应生成西佛碱。因此,可用具有双官能


团的醛或酸酐与壳聚糖交联,


交联产物不易溶解,

溶胀也小,


性质较稳定。


壳聚糖除具有良

< br>好的生物黏附性、生物相容性、免疫刺激活性、抗肿瘤外,还具有抗酸、抗溃疡、降血压、


降血脂、抗菌、抗凝血、抗心律失常等作用。



作为一 种阳离子型高分子聚合物,


壳聚糖可以通过化学交联、


静电吸附 等作用方式把药


物包裹起来,


在药物表面形成一层半透膜,


药物释放的时候要克服大分子骨架的阻碍,


使药

物释放时间显著延长,


从而达到缓释控释的目的。


壳聚糖具 有良好的生物相容性,


进入人体


后可被人体吸收,


且不引发免疫排斥反应,


其降解产物为寡聚糖和单糖,


终产物为


CO



< br>H



O


,安全无毒。除了具有良 好的成膜、絮凝、黏膜吸附等特性外,壳聚糖还具有降血压、降


血糖、降血脂、抗菌、抗 肿瘤、抗凝血、抗心律失常等作用


。另外,壳聚糖来源广泛,价


格低廉,是一种理想的药物载体。



[5]


1.2


壳聚糖微球的缓释机制




壳聚糖微球中药物的释放一般认为有以下


3


种机制



1


、扩散:即位于壳聚糖微球 表


面或靠近微球表面的药物分子扩散到介质或组织中,


形成药物 的初次爆释,


此过程基本上足


物理过程,符合

< br>Higu-chi


释药规律。


2


、壳聚糖的溶解:溶解速率取决于壳聚糖的性质、介


质的组成、


pH


值、体积和温度等。


3


、壳聚糖的 降解:被体内的溶菌酶、胃蛋白酶降解,成


为体内的代谢产物,使药物释放出来,但仍需 溶解及扩散才能进入体液。



[6]


1 .3


影响壳聚糖微球中药物缓释效果的因素


1.3.1


壳聚糖与药物的比值



[7-9]



药物的相对含量愈少,< /p>


药物被包裹得愈紧密,


药物的释放速率通常也就越慢;

< p>
反之,



释药速度越快。因此,药物的释放速率叮 借助壳聚糖的用量来调节。



1.3.2


交联度


< br>在采用乳化


-


交联法制备壳聚糖微球时,壳聚糖的交联度 越大,即交联剂用量越多,交


联时间越长,则粒子越紧密,药物释放速率越低。



1.3.3


壳聚糖相对分子质量



在交联度与脱乙酰度一定的情况下,壳聚糖相对分子质量越大,则形成的网络越疏松。


因此,缓释药物释放速率随相对分子质量的增大而增加。



1.3.4


壳聚糖脱乙酰度



极性分子药物与壳聚糖之间存在一定的结合力,


脱乙酰度越大时,


结合力越大,


缓释效


果越好。但是当脱乙酰度 超过


90


%时,药物的释放性能变化不大。


1.3.5


粒度药物与壳聚糖载体的比例



当两者材料比例恒定时,药物的颗粒愈小,表面积愈大,药物的释放速率就愈 快。



1.3.6


缓释介质



由于壳聚糖易溶于酸性溶液,所以介质的


pH


值对药物 的释放性能影响较大。释放介质



pH


值愈小,


药物的释放速率就愈大,


即在高


pH


介质环境里缓释效果好。


此外,


释放介质


的组成和离子强度等对药物的释放性能也有一定的影响。




另外,药物的性质、药物释放速率测定方法等也影 响壳聚糖微球中药物的缓释效果。




2


壳聚糖药物载体的制备方法



微球的制备方法足控制微球内药物释放的关键。


目前,


壳聚糖微球的制备研究方法主要


有共价(乳化)交联法、离子诱导法、反相微乳 法、沉淀


/


凝胶法、喷雾干燥法、大分子复

合法、自组装法


7


种方法。



2.1


共价(乳化)交联法



利用壳聚糖分子链上的氨基或羟基与一些化学交联剂反应的特性,


可在一 定条件下制备


出壳聚糖类药物纳米载体。


Ohya1994


年首次以戊二醛为交联剂,运用乳化交联法制备了表


面带有阴离子多 糖


NAPGA


的氟尿嘧啶壳聚糖微球,


可被细胞表面特殊的受体识别,


此种微球


对肝癌细胞有特殊亲和 力和抗癌作用。该法具体为:将药物溶解或分散于壳聚糖醋酸溶液,


作为水相;


将加入含有表面活性剂的乳化剂作为油相;


在一定的搅拌速度下,


将水相缓慢滴


入油相中,


形成


W/O


型乳剂,


再加入不同剂量的戊二醛、

< p>
甲醛等交联剂,


形成的微球经过滤


或离心,


并用适宜的溶剂洗涤,


干燥,


即得壳聚糖微球 。


这些开创性工作显示了合成稳定性


和重现性好、


能包埋及释放药物的壳聚糖纳米载体材料的可行性。


该法存在一些不足:


戊二


醛作为交联剂,


有一定的毒性和刺激性 ,


可与一些药物反应使被载药物失效,


同时也会对细

< p>
胞的存活率产生不利影响。使用新的化学交联剂如甘油醛等可有效解决此问题。


2.2


离子交联法


< p>
离子交联法是目前壳聚糖纳米粒制备中最常使用的方法。


壳聚糖溶于醋酸溶 液中其氨基


基团发生质子化,带有大量正电荷,在电磁搅拌下,用针头(或喷嘴)滴入( 或喷入)一定


浓度的阴离子溶液,


对壳聚糖进行离子诱导凝胶化 ,


即可制得纳米粒。


离子交联法在室温条


件下可进行,不使用有机溶剂,可通过调整壳聚糖溶液浓度、


pH

值及壳聚糖与阴离子凝胶


剂的质量比调整粒径范围,


冻干后 复原可以保持球的完整性和药物成分的活力。


常用的阴离


子凝胶 剂有:三聚磷酸钠、柠檬酸钠、硫酸钠等。


Huang



[10]


合成了包埋人类细胞


A549



壳聚糖纳米微粒;


De Campos



制备出壳聚糖纳米粒子用于治疗外眼球疾病药物

< br>CyA


,通


过眼球粘膜的输送,提高了药效。

< p>



值得一提的是,


通过离子诱导法制备的壳聚糖类纳米载体特别有利于多肽、


蛋白质、

< br>疫


苗、


寡核苷酸一类大分子药物的输送。


究其原因,


这不仅是因为纳米载体的形成是在极其温


和 的条件下进行且其粒径大小、


表面电荷、


药物释放速率可方便地 通过改变条件和粒子组分


进行调控,而且还因为它通常具有高的药物包埋率及可保留药物 的活性和完整性。



[11]


2.3< /p>


沉淀


/


凝胶法



Berthold




12




1996

< p>
年首次提出使用硫酸钠为沉淀剂制备壳聚糖微粒。在壳聚糖的


醋酸溶液中,


加入吐温原愿园作为分散剂,


将硫酸钠溶液滴入搅拌的壳聚糖溶 液中,


超声处


理,


通过溶液的浊度来判 定微粒的形成。


可通过选择不同分子量的壳聚糖、


调节搅拌速度 及


超声强度制备不同粒径的纳米微球。



2.4


反相微乳法


< br>Mitra



[13]


2001


年首次使用反相微乳法制备了负载右旋糖苷


-

< br>多柔比星的壳聚糖纳米微


粒。


W/O

反相微乳法同乳化交联法相似,唯一不同的是水相被表面活性剂包裹形成微水滴分


散 于油相中。本法通过控制微水滴的大小,控制纳米微粒的大小。



2.5


喷雾干燥法


< br>喷雾干燥法是在惰性热流中,


将一定比例的药物壳聚糖稀醋酸溶液,


或与油相形成


O/W



W/ O/W



O/W/O


乳液进行喷雾后加 入交联剂或直接热固化成球。一般说来,乳化喷雾获得的


微球粒径分布较窄。

< p>
Mi




14

< p>


报道,


以京尼平为交联剂通过喷雾干燥法,


制备了一种低毒性


的注射用壳聚糖基质给药系统。

< br>研究结果表明,


与戊二醛交联的壳聚糖微球相比,


京尼平 交


联的壳聚糖微球有更好的生物相容性和更慢的降解速率,


适用 于长效靶向控释制剂,


是一种


合适的用于长循环注射给药系统的 聚合物载体。




喷雾


-


液体凝聚法是对喷雾干燥法的进一步改良,系将液体成分雾化成小液滴 ,在溶剂


中凝聚形成固体颗粒的过程。


此法制备的壳聚糖微球是 酰化壳聚糖微球,


因酰化壳聚糖微球


是疏水性的,


从而降低了微球的吸胀能力,


克服了喷雾干燥法制备的壳聚糖微球释药快的缺


陷,达到延缓药物释放的目的。



2.6


大分子复合法




将荷电相反的阴离子聚合物同壳聚糖在溶液中进行复合 ,


借两种聚离子之间的相互作用


也可在一定条件下形成壳聚糖基 载药纳米微粒。据此,


Hu



1


最近采用两种途径制备了包

-


-


-


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