-
壳聚糖作为药物载体在医学领域中的应用
摘要:
壳聚糖的理化性质、
生物活性以及安全性都符合作为药物载体的标准,
药物包封于壳
聚糖后其释放主要决定壳聚糖的生物降解和溶蚀,
控制药物释药的浓度和
时间,
使药物的释
放时间明显延长,对疾病治疗另辟了新的方法
和途径。
关键字:壳聚糖
药物载体
医学应用
前言
作为新型药物输送和控释载体,
可生物降解的聚合物纳米粒子,
特别是基于多糖的纳米
微球和纳米微囊,
因其具有良好的生物相容性、
超细粒径、
合理的体内分布和高效的药物利
用率,
近年日益受到广泛关注。
可生物降解聚合物纳米微粒不仅可增强药物的稳定性
、
提高
疗效、
降低毒副作用,
而且可有效地越过许多生物屏障和组织间隙到达病灶部位,
从而更有
p>
效地对药物进行靶向输送和控制释放,
是包埋多肽、
蛋白质、
核酸、
疫苗一类生物活性大分
子药物的理想载体
[1]
。
壳聚糖是一种生物可降解的高分子聚合物,
由于其良好的生物可
降解性、
对生物黏膜较
强的黏附性、
无
毒性及组织相容性,
是一种理想的药物载体。
由壳聚糖制备的纳
米微球可以
能够提高药物的稳定性、
提高了疏水性药物的溶解度
、
改变给药途径、
增加药物的吸收、
提
高药物的生物利用度、降低药物的不良反应等特点;也可以缓释、控释、靶向释放药物等
。
因此,壳聚糖纳米微球作为药物载体有着巨大的应用潜力。
1.1
壳聚糖的物理化学及生物学性质
随着对其物理化学和生物特性的不断揭示,
壳聚糖基纳米微粒现
已被认为是一类极具应
用前景的药物控释载体,
特别适用于具有
生物活性大分子药物的包埋和释放。
从技术角度来
看,
壳聚糖最重要的优势在于它的可溶性和带正电性,
这些特点使其在液态介
质中可与带负
电荷的聚合物、大分子甚至一些聚阴离子相互作用,由此发生的溶胶
-
凝胶转变过程则可方
便地用于载药纳米微粒
的制备;
从生物药剂角度来看,
壳聚糖纳米微粒具有附着在生物
体粘
膜表面的特性,
这使得它尤其适用于粘膜药物的靶向输送。
黄小龙等
[2]
通过实验证明了壳聚<
/p>
糖纳米粒子能打开小肠上皮细胞间紧密的节点,
使大分子药物更易
越过上皮组织、
增加药物
在小肠内的吸收;
Luessen
等
[3]
用壳聚糖
纳米微粒包埋多肽类药物
-
布舍若林,
发现药物在小
鼠体内吸收的生物利用度达
5.1
%,而未被包埋药物的生物利用度仅为
0.1
%。
p>
纯净壳聚糖为白色或灰白色,半透明的片状固体。主要特性有:<
/p>
(1)
不溶于水和碱性溶
液,
可溶于低浓度无机酸或某些有机酸溶液。
在稀酸中壳聚糖的
β
-1
,
4
< br>糖苷键会慢慢水解,
生成低分子壳聚糖,溶液呈黏稠状。
(2)
壳聚糖在溶液中是带正电荷多聚电解质,具有很强
的吸附
性。
(3)
壳聚糖的溶解性与脱乙酰度、分子量、黏度有关,脱
乙酰度越高,相对分子
质量越小,越易溶于水;相对分子质量越大,黏度越大。
壳聚糖是为
N-
乙酰
-D-
葡糖胺和
D-
< br>糖胺的共聚物,
由甲壳素碱化脱乙酰基所得,
其结构
p>
类似于纤维素。壳聚糖含有游离氨基,呈弱碱性,不溶于水和有机溶剂,但溶于酸性溶液。<
/p>
[
4]
KATO
等
发现壳聚糖的氨基能与芳香醛或脂肪醛反应生成西佛碱。因此,可用具有双官能
团的醛或酸酐与壳聚糖交联,
交联产物不易溶解,
溶胀也小,
性质较稳定。
壳聚糖除具有良
< br>好的生物黏附性、生物相容性、免疫刺激活性、抗肿瘤外,还具有抗酸、抗溃疡、降血压、
降血脂、抗菌、抗凝血、抗心律失常等作用。
作为一
种阳离子型高分子聚合物,
壳聚糖可以通过化学交联、
静电吸附
等作用方式把药
物包裹起来,
在药物表面形成一层半透膜,
p>
药物释放的时候要克服大分子骨架的阻碍,
使药
物释放时间显著延长,
从而达到缓释控释的目的。
壳聚糖具
有良好的生物相容性,
进入人体
后可被人体吸收,
且不引发免疫排斥反应,
其降解产物为寡聚糖和单糖,
终产物为
CO
:
和
< br>H
:
O
,安全无毒。除了具有良
好的成膜、絮凝、黏膜吸附等特性外,壳聚糖还具有降血压、降
血糖、降血脂、抗菌、抗
肿瘤、抗凝血、抗心律失常等作用
。另外,壳聚糖来源广泛,价
格低廉,是一种理想的药物载体。
[5]
1.2
壳聚糖微球的缓释机制
p>
壳聚糖微球中药物的释放一般认为有以下
3
种机制
:
1
、扩散:即位于壳聚糖微球
表
面或靠近微球表面的药物分子扩散到介质或组织中,
形成药物
的初次爆释,
此过程基本上足
物理过程,符合
< br>Higu-chi
释药规律。
2
、壳聚糖的溶解:溶解速率取决于壳聚糖的性质、介
质的组成、
pH
值、体积和温度等。
3
、壳聚糖的
降解:被体内的溶菌酶、胃蛋白酶降解,成
为体内的代谢产物,使药物释放出来,但仍需
溶解及扩散才能进入体液。
[6]
1
.3
影响壳聚糖微球中药物缓释效果的因素
1.3.1
壳聚糖与药物的比值
[7-9]
药物的相对含量愈少,<
/p>
药物被包裹得愈紧密,
药物的释放速率通常也就越慢;
反之,
则
释药速度越快。因此,药物的释放速率叮
借助壳聚糖的用量来调节。
1.3.2
交联度
< br>在采用乳化
-
交联法制备壳聚糖微球时,壳聚糖的交联度
越大,即交联剂用量越多,交
联时间越长,则粒子越紧密,药物释放速率越低。
1.3.3
壳聚糖相对分子质量
p>
在交联度与脱乙酰度一定的情况下,壳聚糖相对分子质量越大,则形成的网络越疏松。
因此,缓释药物释放速率随相对分子质量的增大而增加。
1.3.4
壳聚糖脱乙酰度
极性分子药物与壳聚糖之间存在一定的结合力,
脱乙酰度越大时,
结合力越大,
缓释效
果越好。但是当脱乙酰度
超过
90
%时,药物的释放性能变化不大。
1.3.5
粒度药物与壳聚糖载体的比例
当两者材料比例恒定时,药物的颗粒愈小,表面积愈大,药物的释放速率就愈
快。
1.3.6
缓释介质
由于壳聚糖易溶于酸性溶液,所以介质的
pH
值对药物
的释放性能影响较大。释放介质
的
pH
值愈小,
药物的释放速率就愈大,
即在高
pH
介质环境里缓释效果好。
此外,
释放介质
的组成和离子强度等对药物的释放性能也有一定的影响。
另外,药物的性质、药物释放速率测定方法等也影
响壳聚糖微球中药物的缓释效果。
2
壳聚糖药物载体的制备方法
微球的制备方法足控制微球内药物释放的关键。
目前,
壳聚糖微球的制备研究方法主要
有共价(乳化)交联法、离子诱导法、反相微乳
法、沉淀
/
凝胶法、喷雾干燥法、大分子复
合法、自组装法
7
种方法。
2.1
共价(乳化)交联法
利用壳聚糖分子链上的氨基或羟基与一些化学交联剂反应的特性,
可在一
定条件下制备
出壳聚糖类药物纳米载体。
Ohya1994
p>
年首次以戊二醛为交联剂,运用乳化交联法制备了表
面带有阴离子多
糖
NAPGA
的氟尿嘧啶壳聚糖微球,
可被细胞表面特殊的受体识别,
此种微球
对肝癌细胞有特殊亲和
力和抗癌作用。该法具体为:将药物溶解或分散于壳聚糖醋酸溶液,
作为水相;
将加入含有表面活性剂的乳化剂作为油相;
在一定的搅拌速度下,
将水相缓慢滴
入油相中,
形成
W/O
型乳剂,
再加入不同剂量的戊二醛、
甲醛等交联剂,
形成的微球经过滤
或离心,
并用适宜的溶剂洗涤,
干燥,
即得壳聚糖微球
。
这些开创性工作显示了合成稳定性
和重现性好、
能包埋及释放药物的壳聚糖纳米载体材料的可行性。
该法存在一些不足:
p>
戊二
醛作为交联剂,
有一定的毒性和刺激性
,
可与一些药物反应使被载药物失效,
同时也会对细
胞的存活率产生不利影响。使用新的化学交联剂如甘油醛等可有效解决此问题。
2.2
离子交联法
离子交联法是目前壳聚糖纳米粒制备中最常使用的方法。
壳聚糖溶于醋酸溶
液中其氨基
基团发生质子化,带有大量正电荷,在电磁搅拌下,用针头(或喷嘴)滴入(
或喷入)一定
浓度的阴离子溶液,
对壳聚糖进行离子诱导凝胶化
,
即可制得纳米粒。
离子交联法在室温条
件下可进行,不使用有机溶剂,可通过调整壳聚糖溶液浓度、
pH
值及壳聚糖与阴离子凝胶
剂的质量比调整粒径范围,
冻干后
复原可以保持球的完整性和药物成分的活力。
常用的阴离
子凝胶
剂有:三聚磷酸钠、柠檬酸钠、硫酸钠等。
Huang
等
[10]
合成了包埋人类细胞
A549
的
壳聚糖纳米微粒;
De Campos
p>
等
制备出壳聚糖纳米粒子用于治疗外眼球疾病药物
< br>CyA
,通
过眼球粘膜的输送,提高了药效。
值得一提的是,
通过离子诱导法制备的壳聚糖类纳米载体特别有利于多肽、
蛋白质、
< br>疫
苗、
寡核苷酸一类大分子药物的输送。
究其原因,
这不仅是因为纳米载体的形成是在极其温
和
的条件下进行且其粒径大小、
表面电荷、
药物释放速率可方便地
通过改变条件和粒子组分
进行调控,而且还因为它通常具有高的药物包埋率及可保留药物
的活性和完整性。
[11]
2.3<
/p>
沉淀
/
凝胶法
Berthold
等
[
12
]
于
1996
年首次提出使用硫酸钠为沉淀剂制备壳聚糖微粒。在壳聚糖的
醋酸溶液中,
加入吐温原愿园作为分散剂,
将硫酸钠溶液滴入搅拌的壳聚糖溶
液中,
超声处
理,
通过溶液的浊度来判
定微粒的形成。
可通过选择不同分子量的壳聚糖、
调节搅拌速度
及
超声强度制备不同粒径的纳米微球。
2.4
反相微乳法
< br>Mitra
等
[13]
2001
年首次使用反相微乳法制备了负载右旋糖苷
-
< br>多柔比星的壳聚糖纳米微
粒。
W/O
反相微乳法同乳化交联法相似,唯一不同的是水相被表面活性剂包裹形成微水滴分
散
于油相中。本法通过控制微水滴的大小,控制纳米微粒的大小。
2.5
喷雾干燥法
< br>喷雾干燥法是在惰性热流中,
将一定比例的药物壳聚糖稀醋酸溶液,
或与油相形成
O/W
、
W/
O/W
、
O/W/O
乳液进行喷雾后加
入交联剂或直接热固化成球。一般说来,乳化喷雾获得的
微球粒径分布较窄。
Mi
等
[
14
]
报道,
以京尼平为交联剂通过喷雾干燥法,
p>
制备了一种低毒性
的注射用壳聚糖基质给药系统。
< br>研究结果表明,
与戊二醛交联的壳聚糖微球相比,
京尼平
交
联的壳聚糖微球有更好的生物相容性和更慢的降解速率,
适用
于长效靶向控释制剂,
是一种
合适的用于长循环注射给药系统的
聚合物载体。
喷雾
-
液体凝聚法是对喷雾干燥法的进一步改良,系将液体成分雾化成小液滴
,在溶剂
中凝聚形成固体颗粒的过程。
此法制备的壳聚糖微球是
酰化壳聚糖微球,
因酰化壳聚糖微球
是疏水性的,
从而降低了微球的吸胀能力,
克服了喷雾干燥法制备的壳聚糖微球释药快的缺
陷,达到延缓药物释放的目的。
2.6
大分子复合法
将荷电相反的阴离子聚合物同壳聚糖在溶液中进行复合
,
借两种聚离子之间的相互作用
也可在一定条件下形成壳聚糖基
载药纳米微粒。据此,
Hu
等
1
最近采用两种途径制备了包
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