-
趋化因子
SDF-1
及受体
CXCR4
研究进展
第
23
卷第
1
期
2OO6
年
2
月
生物学杂志
JOURNALOFBIOLOGY
V
o1.23No.1
Feb,2006
趋化因子
SDF<
/p>
一
1
及受体
CX
CR4
研究进展
储子彦
,
陈晓萍
,
方晶晶
(
浙江工业大学生物与环境工程学院
,
杭州
I310014)
摘要
:
趋化因子
(chenmkl
ne)
是一类一级结构相似
,
以对白细
胞等多种细胞具有趋化
定向运动作用为特征的小分子蛋白
.
功
能研究表明
,
趋化因子在胚胎发育
,
血管生成
,
炎症
,
肿瘤
,
史滋病等机体多种生理和
病理过程中发挥重
要作用
,
部分趋化
< br>因子的衍生物或抑制物具有潜在的临床应用前景
.
不久的
将来
,
趋化因子及其受体
可能成为疾病
治疗的分子靶点
.
关键词
:
趋化因子
;SDF
一
1
;CXCR4
中图分类号
:4
文献标
识码
:A
文章编号
:1008
—
9632(2006)Oi
一
0011
—
03
趋化因子是
一类重要的免疫调节因子
,
直接引导
自细胞
,
包括多种免疫活性细胞进行有
方向性迁移
,
不
仅能精确地调节免疫系统的反应
,
还对组织
,
器官形
成
,
造血系统功能有调节作用
.
1
趋化因子与受体的结构
趋化因子分子结构中有
4
个保守的半胱氨酸
,
形
成
2
对二硫键
,
可分成
4
个亚类
:(1)CC
亚类
,2
对二硫
键间无其它氨基酸间隔
;(2)CXC
亚类
,
间隔
1
个氨基
酸
;(3)Cx3C
亚类
,
间隔
3
个氨基酸
;(4)C
亚类
,
仅有
1
对二硫键
.
SDF
< br>一
1(stromalcell
—
derivedfactor1)
基质细胞来源
因子
,
属于趋化因子
CX
C
亚家族
,
编码区含
< br>267bp,
编码
89
个氨基酸残基多肽
.
CXCR4
为
SDF
一<
/p>
1
受体
,
高度保
守
,a
螺旋跨膜
7
< br>次
,
由
352
< br>个氨基酸组成
,
在人体内
,
编码基因位于人染
色体
< br>2q21,
有一个胞外
N
端
,3
个胞内环
,3
个胞外环和
1
个胞内
C
端
,SDF
—
l
与
CXCR4
的
N
端结合
,
并与
CX
—
CR4
和第二胞外环
ECI_2(secondextracelluar
loop)
相互作
用才能启动下游信号通路
.
2SDF
一
1/CXCR4
生物学意义
2.1
与
HW
病毒感染的关系
CXCR4
为嗜
T
细胞性
SI
株辅助受体
,
能与
CD4
协
同作用
,
参与
CD4
抗原与
HW
表面糖蛋白
gpl20
结合<
/p>
介导病毒吸附侵入的过程
,CXCR4
的
N
端结构参与病
毒结合
,
有多个
CXCR4
结构域特别是第二细胞外环结
构能与
H
Ⅳ相互作用
.<
/p>
趋化因子与受体的结合能阻断
受体与<
/p>
H
Ⅳ的结合位点防治
H
< br>Ⅳ进入细胞
,
同时趋化
因子对受体的封闭和下调作用也成为一个有效的防治
手段
,
故趋化因子及其衍生物是辅助受体拮抗剂
主要
成分之一
.
< br>Fig1Representationof313modelforSDF
—<
/p>
ld(NMR}
围
1SDF
一
1n
的
3D
模型
除了
SDF
一
1
的衍生物
,
还发现
CXCR4
的其他抑制
剂
,
如
< br>:AMD
一
3100
通过与
CXCR4
的第二膜外环的负
电荷区域结合
,
成为迄今为止与
< br>CXCR4
结合最有效的
非肽类抑制剂
.
2.2
与造血细胞的关系
2.2.1SDF
一
1
对
造血于
/
祖细胞增殖和分化的影响
Lataillade
等【
J
采用无血清培养基在
CD34
细胞体
外培养中发现
,SD
F
—
la
对造血干细胞有刺激其增殖的
作用
,
并且
与其他造血细胞生长因子
(HCF)
如干细胞因
子
(SCF)
及白介素一<
/p>
3(IL
一
3)
有协调作用
,
它还能促进
更多的
CD34
细胞进入细胞周期
,
使
s
期和
< br>C2
期
/M
期细胞明显多于对照组
.
2.2.2
SDF
一
1
介导造血干
/
祖细胞的动员过程
研究表
明
,G
—
SCF
动员外周血时
,
多种蛋白水解
酶作用于胞外基质
,
粘附因子
,
细胞因子及趋化因子解
除细胞与细胞之间形成的紧密结合
,
促进造血干细胞
收稿日期
:2005
—
05
—
08;
修回日期
:2005
—
08
—
04
作者简介
:
储子彦
(1982
一
),
女
,
汉族
,
本科生
;
通讯作者
:
陈晓萍
(1961
一
),
女
.
汉族
,
副教授
,
博士<
/p>
,
研究方向为趋化因子作用的分子
机制<
/p>
,E
—
mail:ch)66@.
基金项目
:
国家人事部留学择优基金和浙江
省教育厅基金资助项目
,
项目号
~20
040586
第
23
卷第
1
期
2006
年
2
月
生物学杂志
JOURNALOFBIOLOGY
V
o1.23No.1
Feb,2006
跨越内皮细胞的转运
[21,
裂解
SDF
一
1
及
HSC
表面的
CXCR4
的
N
端
,
使
HSC
失去对
SDF
一
1
的趋化作用
.
骨髓动员的鼠中
,
骨髓
SDF
一
1
浓度会下降
,
直
接导致
体内丝氨酸蛋白酶的积累
,<
/p>
后者直接引起骨髓造血干
/
祖细胞的动员
[3l.
Fig2Ca
rtoonrepresentationof3DmodelforCXCR4receptor
图
2CXCR4
的
3D
模型图
< br>2.2.3
对造血干
/
祖细胞的
归巢的影响
2.2.3.1SDF
一
1/CXCR4
介导造血干
/
祖细胞的趋化
转移效应
来源于骨髓
,
脐血
,
动员外周血中的
CD34
造血干
细胞表面表达
SDF
一
1
受体
CXCR4,
而骨髓基质表
达的
SDF
一
< br>1
能特异对
CXCR4
产生趋化
作用【
.
因此
表达
CXCR4
的造血干细胞就能够沿着
SDF
一
1
的浓度
梯度迁移实现归巢过程
.CXCR4
抗体孵育后的干细胞
无法实现归巢
< br>,
诱导
CXCR4
在
CD34
上的表达
,
能提
高
造血干
l
细胞移植成功率
.Benb0ubke
一
5J
在研究造血
干细胞活动能力与
SDF
一
1
基
因多态性之间相关性时
发现
SDF<
/p>
一
13'A
等基因存在时唯一能预测
CD34
细
胞具有良好动员能力的因素
.
2.2
.3.2SDF
一
1/CXCR4
诱导
CD34
细胞穿越内层黏
附于骨髓基质的作用
对
CD34
细胞进行趋化活性试验发现
,SDF
一
1
能
引起造血干
/
祖细胞迁移率增
20~1[6].
人的骨髓内皮细胞连续表达
SDF
一
1,SDF
—
l
吸附
在内皮细胞表面的蛋白多糖上<
/p>
,
结合
CD34
细胞表面
的
CXCR4
捕获造血干
/
祖细胞
,
在黏附分子参与下
.
HSC
与内皮细胞产生黏附
,SDF
—
la
可增强
HSPC
与骨
12
髓基质的黏附作用
,
这与
SDF
—
< br>la
的聚糖和葡萄糖胺
聚糖的特性有关
.
2.3SDF
一
1/CXCR4
在免疫功能上的作用
SDF
一
1/C
XCR4
是
B
细胞生长发育成熟的关键
细
胞因子
,
骨髓中前
B
细胞形成需要
CXCR4,
而胚胎期
SDF
一
1
缺乏会损害胎肝前
B
细胞的发育【
.
研究发
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