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脂联素受体与心肌泵功能
于洪馗
(90403134)
叶红强
(90403133)
聂杰
(90403122)
孙翔宇
(90403125)
口腔
第一组
摘要
：心肌泵功能的损害与多种因素相关联，不外乎分为血流动
力学因素和能量代谢因素。
脂联素受体作为介导脂联素生物学功能的重要受体，
参与了对上述两因素的调节，
对预防和
改善心血
管疾患，
保持人体能量代谢的稳态有积极意义。
脂联素及其受体
可以成为治疗心血
管疾病和代谢疾病的靶点。
关键词
脂联素受体；心肌梗死；动脉粥样硬化；能量代谢
脂联素
(adiponectin)
是一种脂肪因子，
它与高血压、动脉粥样硬化、糖尿病、代谢<
/p>
综合症有很高的相关性。
低脂联素血症作为
心血管疾病的独立危险因子，
已经越加受到
重视。其受体是<
/p>
2003
年被克隆的
[1]
。脂联
素及其受体，
从影响血液动力学，
改善机体
对能量代谢，
调解心肌泵功能方面发挥了
重
要的作用。
1
、脂联素受体
1.1
结构
2003
年
Yamauchi
等克隆出
两种脂联素
受体
,
并命名为
AdipoR1
和
AdipoR2
(adip
onectin
receptor
1/2)
[1]
。
二者作为
7
次跨
膜膜整合蛋白，
与
G
蛋白偶联受体完
全不同
，
C
端位于膜外有结构域与脂联
素相互作用
，
N
端位于膜内与一种称为
APPL
的接头蛋
白相连接
[2]
。
APPL
不但介
导
AdipoR1/2
的
下游生物学效
应，
而且也与胰岛素受体有相
互作用
[
3]
。
T-cadherin
虽然也可
以与脂联素
结合
[4]
，但由于其缺乏
胞内结构域无法介导
生物学功能，
便不能成为脂联素发挥直接效
应的重要受体。
1.2
功能
Yamauchi
T
通过对脂联素受
体表达量
的调节，得到以下结论。
A
dipoR1
可以：
1)
抑制糖异生相
关蛋白
的表达，
如葡萄糖
-6-
磷酸酶、
磷酸烯醇式丙
酮酸脱羧酶等；
2)
抑制肝脂肪变相关酶的
表达，如：固醇
调节元件结合蛋白
-1
；
3)
A
dipoR1
下游过程是由
AMPK
途径介导
[5]
。<
/p>
AdipoR2
可以：
1)
增强糖的配送，增强
葡萄糖激酶表达；
2)
增强
PPAR
a
lpha
下游
的基因转录，
如：
乙酰辅酶
A
氧化酶、
解偶
联酶，使脂肪酸氧化加强，肝内甘油三酯水
平下降。
3)
AdipoR2
有抗炎和抑制氧化应
激的作用
4)
主要由
PPAR
alpha
途径介导。
AdipoR1/2
双敲除的小鼠有明显的葡萄
糖耐
量受损和高胰岛素血症，
胰岛素抵抗明
显，
且易发生炎症和氧化应激。由于无有效
受体，脂联素无法和肝组织细胞结合
[5]
。
这说明
AdipoR1/2
是介导脂联素生物学功能
的主要受体，
T-cadherin
的作用较弱。
2
、脂联素受体与心肌泵功能
脂联素受体与心肌泵功能主要体现在
两个方面：
1)
血流动力学；
2)
能量代谢。<
/p>
2.1
脂联素受体与血流动力学
2.1.1
心脏
心肌梗死后的缺血
-
再灌注损伤对心肌
的泵功能影响明显。
当脂联素血浆水平低下
时使得梗死面积
大，心肌细胞凋亡明显，血
浆中
TNF
alpha
较高，当升高血浆中脂联素
后完全逆转上述情况。
脂联素对心肌的保护
是和
AMPK
途径激活以及
COX-2
活性上调
相关
[6]
。结合
20
07
年对脂联素受体敲除的研
究成果分析上述结论发现：脂联素
作用于
A
dipoR1
激活
AMPK
途径，促进梗死区细胞能
量利用，维持<
/p>
A
TP
含量，抑制了凋亡的进程
；
作用于
AdipoR
2
激活
PPAR
alpha
途径，
使
COX-2<
/p>
活性上调，
PGE2
含量上升，抑制血<
/p>
浆
TNF
alpha
< br>水平，减弱炎症反应和氧化应
激。并且可以直接降低炎症因子
TNF
alpha
和趋化因子
M
CP-1
的转录
[5]
。作为
AdipoR1/
2
下游的
PPAR
alpha
途径可直接抑制
NF-
kap
pa
B
活化，抑制炎症细胞的
侵润
[7]
，并可以
增强过氧化氢酶、
超氧化物歧化酶的表达，
减少自由基的损伤。
在心肌细胞中，脂联素通过
AdipoR1/2
使
AMPK
磷酸化，抑制内皮素介导的
ERK
1/
2
的磷酸化，抑制心肌肥大
[8]
。它对
Ang-II
、
IGF-I
介导的心肌肥大也有抑制作用。
AdipoR1
和
AdipoR2 <
/p>
均参与了对心肌
缺血
-
< br>再灌注损伤的保护，维护心脏的泵功
能。
2.1.2
血管
动脉粥样硬化不但影响血流动力学，
而
且冠脉斑块直接影响
心脏的血液供应。
脂联
素及其受体可通过以下途径影响动脉粥样
硬化的进程。
1)
抑制黏附分子表达，
如：
IC
AM
、
VCAM
、
E-selectin
；
2)
通过
PPAR
al
pha
抑制
TNF
alpha
介导的
I
kappa
B
的磷
酸化从而抑制
NF-kappa
B
，
降低单核巨噬细
< br>胞对内皮细胞的黏附；
3)
抑制清道夫受体
A1
的表达，
降低巨噬细胞对氧化的低密度脂蛋
白的吞噬，
抑制泡沫细胞的形成
[9]
；
4)
脂联
素即可以通过
AdipoR1
经
cAMP-PKA
和
NI
K
两条途径抑制
I
kappa
B
的磷酸化，下调
内皮细胞
IL-8
表达；又可以通过
AdipoR1
激
活
Akt
使其磷酸化下调
IL-8
。趋化
因子
IL-8
作为动脉动脉粥样硬化发生发展的重要因
子，
其下调可抑制单核巨噬细胞的迁移和聚
集<
/p>
[10]
。
5)
抑制细胞增生，通过抑制
ERK
相关
的
途径抑制细胞增生，如：
PDGF
、碱性成
纤维细胞生长因子，
表皮生长因子介导的内
皮增生。
虽然动脉粥样
硬化是以内膜的损伤，
斑
块形成为主要表现，
< br>血管外膜成纤维母细胞
的增殖，
胶原沉积和炎症反应却先
于内膜
[11
]
。
血管外膜成纤维母细胞向成肌纤维细胞转
变，
并向内膜迁徙
被认为对形成斑块有重要
意义。
最新的研究显示脂联素还可通过
脂联
素受体激活
AMPK
，
从而抑制中膜
iNOS
的表
达和激活，减少自由基的生成；减轻氧化应
激；
抑制血管外膜
成纤维母细胞向成肌纤维
细胞转变，实现抗动脉粥样硬化，
稳定
斑块
的作用
[12]
。
脂联素可以提高强血管内皮细胞
Akt
磷
酸化水平和
eNOS
磷酸
化水平。实验证实脂
联素作用于受体通过
AMPK/PI3K<
/p>
依赖途径
促使内皮细胞
eNOS
磷酸化，
NO
生成增加。
进而扩张血管，
影响局部血流量和心脏前后
负荷。这一过程不
受
Akt
磷酸化水平影响，
说明，
AMPK
是这一过程的主要参与者。胰
岛素
也可以使
Akt
磷酸化，提高
eNOS
活性
[13
]
。脂联素可以活化
Akt
，其扩张血管作用却
< br>不受其影响，但是他对胰岛素对
Akt
的活化
有明显促进作用。这一可能与
APPL
与胰岛
素受体的作用有关，
后者使脂联素和胰岛素
的作用联系起来
[3]
。文献中并未见关于支配
血管的神经的
nNOS
的表达水平，以及调控
的研究。
内皮细胞不表达
iNOS
，中膜主要表达
i
NOS
，
虽然脂联素对内外膜的作用都是通过
AMPK
活化实现的但结果却大相径庭。
这与
< br>受体下游的信号转导有关，对内膜
NO
生成
的促进改善局部血流量，对外膜
NO
生成的
抑制可抑制动脉粥样硬化。
总体表现是维持
血管
的正常结构，改善其功能。
因此，
脂
联素及受体在改善血流动力学
维持血管正常结构中发挥了积极的作用。
< br>
2.2
能量代谢与心肌泵功能
2.2.1
整体能量代谢
整体的能量代谢平衡对心脏充分实现
其泵功能至关重要。脂联素及其受体<
/p>
Adipo
R1
可以增强机体对胰岛素的
敏感性；
通过
A
MPK
途径增强脂质氧化，
从调节糖脂代谢方
面减少动脉粥样
硬化发生的危险因素
[14]
。
ob/ob
小鼠有胰岛素抵抗，伴高胰岛素血症
，
会通过
PI3K/Foxo1
途
径下调脂联素受体产
生脂联素抵抗，这又会加重胰岛素抵抗，进
入恶性循环
[15]
。
2007
年
Mikael
Bjursell
对小鼠脂联素受
体敲除结果显示
：
AdipoR1
-/-
小鼠，肥胖，
葡萄糖耐量受损，主动活动减少。肝脏、骨
骼肌、心肌
AMPK
磷酸化水平不变。因此他
认为
AdipoR1
-/-
小鼠葡萄糖耐量受损与<
/p>
AMP
K
无关。由于血浆中甲状腺激素<
/p>
T
3
或
T
4
水平
没有变化
[1
6]
，
其自主活动减少很可能是脑中
A
dipoR1
绝对水平或与
AdipoR2
相比相对含
量下降的结果。
Ad
ipoR2
-/-
小鼠较野生型瘦，高脂饮食
< br>也难以使其体重明显增加，
血浆胆固醇水平
低，葡萄糖耐
量增强，自主活动增多。
Adi
poR2
-/-
小鼠较瘦并非由于摄食减少，其下丘
脑促食性神经肽<
/p>
AgRP
、
神经肽
Y
均明显上升
[16]
。
AdipoR1
在肝脏、棕色脂肪组织下调
，而在白色脂肪组织、骨骼肌、和脑的表达