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抗白血病药物泊那替尼的研究概况
摘要：
泊那替尼
(
结构
式见图
1)
是由美国
Ariad
公司研发的一种口服的多靶点
酪氨酸激酶抑制剂，能够有效的抑制
Bcr-Abl(
包括
T315I
突变
)
、
Flt-3<
/p>
和
Src
激酶的活性。
< br>主要用于治疗成人慢性髓细胞白血病
(CML)
和
Ph
染色体阳性急性淋
巴细胞白血病
(Ph+ALL)
两种罕见白血病。
泊那替尼为
这些患者的抢救治疗带来了
希望，
具有广阔的应用前景。
泊那替尼从结构式上可以分为两部分，
其中一部分
是五元并六元碳氮杂环与一个炔基相连，
另外一部分是以酰胺键为纽带连接的甲
苯基团和三氟甲苯与
N-
甲基哌嗪基团。全
文就泊那替尼的研究现状做一综述。
关键词：
泊那替尼，白血病，临床前研究，合成，研究概况
图
1
Anti-leukemia drug Ponatinib Research
Survey
Abstract:
Ponatinib
(structural
formula
shown
in
Figure
1)
is
an
oral
multi-targeted
tyrosine
American
Ariad
kinase
inhibitor
developed
by
the
company,
Can
effectively
inhibit
Bcr-Abl
(T315I
mutation
including),
Flt-3
and
the
Src
kinase
activity.
Primarily
for
the
treatment
of
adults
with
chronic
myeloid
leukemia
(CML)
and
Ph
chromosome-positive
acute
lymphoblastic
leukemia
(Ph
+
ALL)
two
kinds
of
rare
leukemia.
Park
that
imatinib
for
salvage
therapy
in
these
patients
brings
hope,
and
has
broad
application
prospects.
Ponatinib
from
structural
formula
can
be
divided
into
two
parts,
one
is a
five
membered
heterocyclic ring
and six
yuan carbonitride connected
with
an alkynyl
group, the
other part as a
link connection
is an amide bond
group and
toluene
and
N-
methyl
benzotrifluoride
piperazinyl
group.
The
full
text
is
parked
neratinib
Research Survey reviewed.
Keywords:
Ponatinib, leukemia, pre-clinical
studies, the synthesis, study Overview
1.
前言：
泊那替尼于
2012
年
12
月
14
日经美国
FDA
批准上市，
用于治疗成人慢性髓
细胞白
血病
(CML)
和
Ph
染色体阳性急性淋巴细胞白血病
(
Ph
+
ALL)
两种罕见白
血病
[1]
，其商品名为
Iclusig
。该药由
Ariad
制
药公司开发，以伊马替尼为代表
的第
1
代酪氨酸激酶抑制剂
(TKI)
在临
床使用过程中出现了不同程度的耐药性，
尤以
T315I
在突变中所占比例较大。第
2
代酪氨酸激酶
抑制剂
(
如尼洛替尼、达
沙替尼
)
虽能克服大部分突变产生的耐药性，
但仍
不能有效抑制
T315I
突变，
且
反复用药会进一步增大
T315I
突变所占比例。泊那替尼对包括
T315I
< br>突变引发
的多种
TKI
耐药的患
者有效，
且疗效持久，
因此泊那替尼是
TKI
治疗耐药或不耐
受的
CML
和
Ph + ALL
患者的一个重要新方法
，具有广阔的应用前景
[1-3]
。随着
Bcr-Abl
激酶抑制剂的发展，
泊那替尼已经发展成为重
要的工具药
[1,2]
。
在过去的
十年中，
CML
已经从一种致命疾病转变为
一种慢性疾病，靶向性治疗如伊马替尼
（格列卫）
、达沙替尼（
Sprycel
）
、尼罗替尼（
Tasigna
）和最近的
bosutini
b
（
Bosulif
）
挽救了众多
CML
患者
。
这些酪氨酸激酶抑制剂（
TKIs
）
改变了
CML
患者的生活。然而，一些患者产
生耐药，约
5
％至
20
％的患者发生
T3151
突变，
这使得其对所有
TKI
耐药，
这些患
者最终会发展至原始细胞危象，
然后死亡，
但
< br>泊那替尼为这些患者的抢救治疗带来了希望
[1-8]
。
[4]
2.
泊那替尼的研究现状
2.1
泊那替尼合成的意义
泊那替尼属于三代酪氨酸激酶抑制剂
,
被认为是
费城染色体的抑制剂，因为
它能有效阻断由费城染色体产生的原始和所有突变形式的蛋白
，
为其他药物不反
应的
CML
患者提供了治疗选择，
特别是那些携带
T315
I
突变患者，
对于那些对其
他药物已产
生耐药性或难以耐受其他药物毒副作用的患者具有明显疗效
[3]
。
泊那
替尼在治疗接受过大剂量化疗药物以及有酪氨酸激酶抑
制剂耐药性的
Ph
阳性白
血病患者中高
度有效，
是一种被寄予厚望的口服酪氨酸激酶抑制剂，
对于突变
型
和非突变型
BCR-ABL
都能产生
活性。
1
期临床研究显示
[6-7]<
/p>
，
对于既往酪氨酸激酶
抑制剂治疗产生抵
抗或出现不可接受毒副作用的费城染色体阳性患者人群，
泊那
替
尼表现出强烈的抗白血病效应。
2
期临床研究显示
[8-9]
，
对于达沙替尼或尼洛替
尼治疗产生抵抗或不可接受毒副作用的、
T315I
突
变的慢性期
CML
、
加速期
CML
、
急变期
CML<
/p>
、费城染色体阳性
ALL
患者人群，泊那
替尼表现出显著的抵抗活性。
泊那替尼可能是既往
TKI
治疗耐药或不耐受的慢性粒细胞白血病和
Ph + ALL
患
者的一个重要的新治疗手段，
这可能将高致命白
血病转变为一种可治愈的疾病
[4]
。
泊那替尼是一种作用于
CML
和
Ph +ALL
异常酪氨酸激酶的
多靶向酪氨酸激
酶抑制剂，
由于基因表达异常产生的
BCR-ABL
蛋白具有极高的酪氨酸激酶活性，
通过改变作为
BCR-ABL
催化底物的一些关键的调节蛋白
磷酸化状况，
激活多种信
号传导途径，
使未成熟粒细胞不断扩增而导致
CML
的发生。
泊那替尼为患者的抢
救治疗带来了希望
,
对包括
T315I
突变引发的多种
TKI
耐药的患者有
效，
且疗效
持久，因此，泊那替尼是
T
KI
治疗耐药或不耐受的
CML
和
Ph
+
ALL
患者的一个
重要新方法
[11-
12]
，具有广阔的应用前景。
2.2
泊那替尼临床前研究
泊那替尼是由
Ariad
制药公司开发用于治疗
慢性髓细胞白血病
(CML)
和
Ph<
/p>
染
色体阳性急性淋巴细胞白血病
( Ph
+ALL)
的口服药物，为一种多靶向酪氨酸激酶
抑制剂，
其主要靶点是
CML
和
Ph
+
ALL
特有的标志性异
常酪氨酸激酶
BCR-ABL
。
CML
的病理特征是，
由于异常基因表达而产生
BCR-ABL
蛋白，
导致骨髓过度和无节制
地产生大量白细胞并积聚于血液中
(CML
的慢性期
)
，随后快速发展进入侵袭期
(
CML
的加速期或急变期
)
。
而
Ph
+
ALL
患者所携带的
Ph
染色体即可产生
BCRABL
，
< br>该类白血病较
CML
更具侵袭性也更凶险，
临床上对其通常采用化疗和酪氨酸激酶
抑制剂联合治疗。然而据临床统计<
/p>
[13-15]
，近两年已约有
22%<
/p>
～
33%
的患者因不良反
应或无效等而中止使用目前这两种白血病的一线治疗药
Imatimib
、
Nilotinib
和
Dasatinib
，
尤其是携有发生
T315I
突变的
BCR-ABL(BCRABLT31
5I
的白血病患者对
这些一线药物均会产生耐药性，
体内外实验则显示泊那替尼对这类白血病具有显
著疗效
[1-6]
。新诊慢性髓性白血病
(CML)
患者常常接受伊马替尼治疗。虽然伊马替
尼初始反应率高，但最终有高达
40%
的患者会因疾病抵抗性而治疗失败，究其原
< br>因，往往是
BCR-ABL
激酶域突变或毒副作用不可接
受。中止使用伊马替尼的患者
可能还会对第二代酪氨酸激酶抑制剂产生应答。
然而仍然有
37%
到
52
%
的患者无反
应，
有
< br>23%
到
26%
的患者会产生初
始细胞遗传学反应，
但在两年内反应消失。
这些
患者预后极差。
只有少数择期异基因干细胞移植患者是例外，
< br>患者可能会死于白
血病。
泊那替尼是一种被寄予厚望的口
服酪氨酸激酶抑制剂，
对于突变型和非突
变型
< br>BCR-ABL
都能产生活性，包括
315 (T315
I)
位点苏氨酸
-
异亮氨酸突变者，这
类患者大约占酪氨酸激酶抑制剂抵抗患者的
20%
，
与所有其他已经证实的
BCR-ABL
酪氨酸激酶抑制剂抵抗性的产生相关。临床前试验发现，
40
nM
剂量的泊那替尼
可抑制任何单一
位点突变效应的出现（每日剂量≥
30 mg
）
。
1
期临床研究显示，
对于既
往酪氨酸激酶抑制剂治疗产生抵抗或出现不可接受毒副作用的费城染色
体阳性患者人群，
泊那替尼表现出强烈的抗白血病效应。
2
期临床研究显示，对<
/p>
于达沙替尼或尼洛替尼治疗产生抵抗或不可接受毒副作用的、
T3
15I
突变的慢性
期
CML
、
加速期
CML
、
急变期
CML
、
费城
染色体阳性
ALL
患者人群，
泊那替尼
表现出
显著的抵抗活性。
美国德克萨斯大学白血病研究室的
Cortes
博士等研究者开展了
一项泊那
替尼用于慢性髓性白血病
(CML)
或费城染色体阳性急性淋巴
细胞白血病
(Ph-positive ALL)
治疗的
2
期试验。研究者共纳入了
449
例经多次既往治疗的达
沙替尼或尼罗替尼抵抗或有不可接受的毒副作用、或
者携带
BCR-ABL T315I
突变
的
CML
或费城染色体阳性
ALL<
/p>
患者。给予泊那替尼的初始剂量为每天
45 mg
。中位
随访期为
15
个月。结
果发现，
267
例慢性期
CML
患者中有
56%
出现主要的细胞遗传
学反应（
51%
的达沙替尼或尼罗替尼抵抗性或
出现不可接受的副作用的患者，以
及
70%
的
T315I
突变型患者）
，
有
46%
的患者出现完全细胞遗传学反应<
/p>
（上述两亚组
患者中分别有
40%
和
66%
）
，
34%
的患者出现主要分子学反应
（上述两亚
组患者中分
别有
27%
和
56%
）
。
试验所观察到的
反应与
BCR-ABL
激酶域突变状态和持续时间无关；
研究者估计，持续出现主要细胞遗传学反应至少
12
< br>个月的患者大约为
91%
。研究
未检测到单一位点的
BCR-ABL
基因突变与泊那替尼抵抗相
关
[16]
。
在
83
例加速期
CML
患者中有
55%
出现主要的血液学反应，
有
39%
出现主要细胞遗传学反应。
62
例急变
期
CML
患者中，
有
31%
出现主要血液学反应，
23%
出现主要细胞遗传学反应。在
32
例费
城染色体阳性
ALL
患者中，有
41%
出现主要血液学反应，有
47%
出现主
要细胞
遗传学反应。
研究结论表明泊那替尼对各个阶段和各突变
状态的白血病都表现出
显著的抵抗活性
[15-19]
。
泊那替尼是
Ari
ad
公司利用其基于结构的计算机辅助药物设计平台而设计合
成
的高特异
BCR-ABL
抑制剂
[6-
9
]
。临床前研究显示，本品不仅能有效抑制野生型
BCR-ABL
在40nmol·L－
1
浓度下还可完全抑制包括
BCR-ABLT315I
在内的各种临床
相关的
BCR-
ABL
突变体，
其对野生型
BCR-A
BL
及其突变体的
IC50
均达低纳摩
尔级水
平
，
且
先
给
小
鼠
静<
/p>
注
表
达
BCR-
ABLT315I
的
Ba/F3
细
胞
后
，
再
经
口
给
予
本
品
(10mg·kg－
1
,qd
，持续
19
d)
，可显著延长小鼠的存活期，此外本品亦能广泛抑
制
FLT3
、
GFR
和
< br>VEGFR
等其他酪氨酸激酶家族，这些激酶普遍存在于各种肿瘤中，
大多是重要的临床治疗靶点，提示本品具有潜在的广谱抗癌作用，但本品对
Aurora
激酶几乎无抑制作用。
在一项对泊那替尼的安全性
和有效性进行评估的临
床试验中，
449
位
不同阶段
的慢性
CML
和
Ph+ALL
患者每
日口服一次
泊那替尼
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