-
细菌对抗生素耐药性的研究进展
摘要：
随着抗生素的广泛使用，
细菌的耐药性问题正在变得日趋严重和突出。
本文就细菌抗
药性的认识进行了探讨，简要综述了抗生素的抑菌
机理、细菌的耐药机制、耐药菌的检测、
耐药性产生因素以及预防。
关键词：
抗生素；细菌；耐药性。
<
/p>
抗生素是能抑制细菌生长或杀死细菌的一类化学物质，
绝大多数由
微生物合
成
,
临床上对控制、预防和治
疗各种感染性疾病具有重要作用。抗生素的不合理
使用，
导致了
耐药性细菌的出现和蔓延
,
成为全球关注的重要公共卫生问题<
/p>
[1]
。
根
据耐
药性产生的途径，
细菌耐药性分为环境介导的耐药性和微生物本身介导的耐
药性，
后者又可分为内在性耐药性和获得性耐药性。
一般来说，
在正常的遗传背
景和生理条件下产生的耐药性为内在
耐药性；
改变遗传背景并导致细胞生理条件
的改变而产生的耐药
性为获得性耐药性。
1
、抗生素抑菌机理
依据抑菌作用方式的不同，
可将抗生素分为三类：
一类
抗生素通过阻止糖肽
交联来阻止细菌细胞壁合成，
使细菌失去保
护，
并因渗透压或自溶酶作用最终导
致死亡（如青霉素）
；第二类主要是通过与细菌细胞膜内磷脂结合（如粘菌素）
，
或者合成异常蛋白质而导致病菌细胞膜透性增加（如氨基糖苷）
；第三类
则是通
过阻止细菌
DNA
（如喹诺酮类
）
、
RNA
（如利福平类）
、蛋白质（如林可霉素类）
的合成而抑菌或杀菌
[
2]
。
2
、耐药性产生机制
细菌耐药性的发生是细菌适应不利环境而得以生存的一种防御性策略。
细菌
产生耐药性的主要机制有特异性耐药
（包括酶对抗生素的修饰和灭活
以及药物作
用靶点的突变和过度表达）
和非特异性耐药机制
（包括改变膜的通透性、
增强膜
对抗生素的
外排功能以及形成生物被膜）
。细菌在复制过程中会不断地经历基因
突变，
通过改变或者取代那些正常情况下与抗生素结合的细胞内分子，
从而消除
药物的靶点或形成代谢拮抗剂与药物争夺靶点，
细菌便有机会因基因突变而衍生
出不受抗生素作用的抗药性后代
[3]
。
也有人认为抗生素的耐药基因和合成基因在
1
使用抗生素前就已经存在。
而且耐药基因还可以随质粒在菌体间传递。
已经发现
某些细菌对同一种抗生素可同时具有多种耐药机制，
如葡萄球菌对四环素的耐药
机制有靶点改变和药物主动外排两种。
2.1
、抗生素活性结构的破坏
某些细菌可以通过合成降解抗生素的酶或者对其进行化学修饰
，
从而使药物
失活或钝化。如耐药菌通过
N-
乙酰转移酶（
AAC
）
、
O-
磷酸转移酶（
A
PH
）和
O-
核苷转移酶（
ANT
）等使抗生素的游离氨基乙酰化、游离羟基磷酸化和核苷
化
,
来降低抗生素的活性
[4]
。
2.2
、主动外排泵功能的增强
Levy
在
20
世纪
90
年代初就已经证明了细菌
通过形成主动外排系统对抗生
素产生耐药性
[5]
，四环素类抗生素的主要耐药机制就属于此类。抗生素激活外排
泵系统后，<
/p>
药物外排功能可显著增强，
并对多种抗生素产生作用，
显现为多重耐
药。
此过程为主动耗能过程，
能量来源于质子移动力或者
ATP
，
并表现出能量依
赖性；
底物的广泛性是此外排泵
系统的另一特点，
它表现为对各种抗生素、
化学
合成抗菌药、金属离子、消毒防腐剂、去污剂、抗菌染料和表面活性剂等的外排
作用。
主动外排泵系统是细菌形成多重耐药性的生物学基础。
与
细菌多种抗生素
耐药性有关的主动外排泵系统主要有
5
个家族
[6]
/
类：<
/p>
ATP
结合盒转运体
（
< br>ATP-bindingcas-settes
transporters
）类、主要易化因子家族（
major
facilitator
superfamily
）
类
、
药
物
与
代
谢
物
转
运
体
家
族
（
drug/metabolit
e
transporter
superfamily
）
类、
多重药物与毒物外排家族
（
multidrugand toxic compound
extrusion
family
）类以及耐受
-
生节
-
分裂家族（
resistance-nodulation-division
family
）类。
药物外排系统在不同菌属由不同基因编码<
/p>
,
如肺炎链球菌为
pmrA
基因，
而金黄色
葡萄球菌为
norA
基因
[8]
。但这些外排系统
如何被激活和调控尚不清楚。
2.3
、药物作用靶点的改变
细菌还可以通过使抗生素作用靶点的相应基因发生突变而降低
或阻止抗生
素的作用，
但这种改变并不影响细菌自身的正常代谢
。
如耐大环内酯类抗生素的
细菌可编码一种转甲基酶
Erm
，
使
23sRNA
转肽酶上的一个腺嘌呤甲基化，
导致
2
药物的亲和力降低，并同时对具有相同作用靶位的林可霉素
和链阳菌素耐药
[9]
，
因而这种机制
可以使细菌对抗生素产生多重耐药性
[7]
。
< br>
2.4
、其他
除了上述三种外，
细菌还可通过改变
细菌膜通透性、
增加抗生素拮抗物的产
物、改变代谢状态等方式
来产生耐药性。
3
、耐药的传播
耐药的传播可以基于三个层次：菌株、质粒、基因。
3.1
、菌株传播又称克隆传播
如
MRSA
的传播。
MRSA
的遗传基础是该类菌株携带
mecA
基因，
该基因
编码
PBP2a
，导致耐酶青霉素的结合力下降。有研究
[8]
表明金黄色葡萄球菌获得
mecA
基因在自然界可能只发生一
次，亦即目前世界范围流行的
MRSA
菌株可
能都是一个克隆的传播结果。而人的行为在克隆传播中扮演了重要角色。
3.2
、质粒或基因水平传播即水平基因转移
HGP
对微生物的进化很有意义。
HGP
的主要机制包括
:
接合、
转化、
转导。
耐药基因播散涉及的片段包括：
（
1
）自主接合性质粒；
< br>（
2
）接合性转座子；
（
3
）
Mobilizable
plasmid
；
（
4
）
NBU
：
non
-replicating
Bacteroides
uni
ts
；
（
5
）
转座子；
（
6
）整合子和基因盒等。<
/p>
3.2.1
、质粒
包括自主接合性质粒和
Mobilizable
plasmid
等。其中自主接合性质粒呈环
状，
可以自主复制，
含有接合所需的基因和接合起点；
而
Mobilizable plasmid
除
呈环状、
可以自主复制和含有接合起点外，
不含有接合所需的基因。
质粒接合的
机制：
（
1
）
接合性质粒
以自主接合的方式完成接合，
即利用质粒自身携带的接合
基因编
码相应蛋白，组合成接合器，完成接合。
（
2
< br>）
Mobilizable plasmid
采用反<
/p>
式接合方式，即由其他接合性质粒提供接合器。
（
3
）顺式接合：和其他质粒整合
在一起形成整合质粒。
（
4
）
逆向接
合：
有接合性质粒的供体菌通过接合向受体菌
传递质粒的同时，
获得了受体菌内的质粒。
自然发生的接合见于：
同菌种不同菌
3