-
大环内酯类抗生素
—酮内酯的研究进展
姓名：黄晓俊
学号：
S1211W213
摘
要
：
综述了近年来对酮内酯类抗生素
C-6
位、
C-9
位、
6,11-O-
桥酮内酯、
C-11,12
位等处结
构修饰方面的新进展，重点介绍了化合物对金黄色葡萄球菌、
肺炎链球菌等细菌的体外抗
菌活性。
关键词
：
< br>酮内酯类抗生素；结构改造；
1
发展史
第一代
大环内酯类抗生素于
20
世纪
50-7
0
年代相继问世，
包括红霉素
（
1952
年）
、竹桃霉素（
oleandomycin, 1960
年）
、泰乐霉
素（
tylosin, 1961
年）
、马立霉
素（
maridomycin, 1971
年）和罗沙米星（玫瑰霉素，
rosaramicin,
1972
年）等。
红霉素是第一个
1
4
元环大环内酯类抗生素，
1952
年由礼莱公司开发上市。
红霉
素对革兰阳性菌有较强的抗菌活性
，
治疗肺炎球菌等所致呼吸道感染以及军团菌
肺炎、
支原体肺炎等有较好的疗效。
但红霉素对胃酸不稳定，
胃肠道不良反应较
明显
[1]
。
20
年后，
16
元环大环内酯类抗生素罗沙米星和马立霉素相继上市，它
们
对革兰阳性菌的抗菌活性与
14
元环大环内酯类抗生素相似，但
抗流感嗜血杆
菌和卡他莫拉菌等革兰阴性菌的活性更强，
还可用
于治疗由奈瑟菌、
衣原体或溶
脲脲原体引起的性传播疾病。
国内在同期引进或仿制了麦地霉素、
螺旋霉素、
乙
酰螺旋霉素和交沙霉素等大环内酯类抗生素。
这些抗生素
的抗菌活性虽均不如红
霉素，
但肝毒性和消化道不良反应较轻微
，
临床上主要用于口服治疗敏感菌所致
呼吸道、五官和口腔等轻
症感染。
第二代大环内酯类抗生素主要于<
/p>
20
世纪
80
年
代上市，
主要有克拉霉素
（
1986
年）
、阿奇霉素（
1986
年）
、罗红霉素（
1986
年）
、罗他霉素（
1988
年）和地红
霉素（
1988
年）
。与红霉素相比，第二代大环内酯类抗生素不仅对酸稳定，而且
抗菌谱扩大、抗菌活性增强，对支原体、衣原体和军团菌等胞内病原体作用强，
同时口服吸收好、体内分布广、组织浓度高、半衰期长、不良反应少，临床应用
十分广泛
[2]
。但第二代大环内
酯类抗生素主要是药动学性质得到改善，对耐药
菌的抗菌活性仍较弱，不能完全满足临床
的新要求。
随着对第一和第二代大环内酯类
-
林可霉素类
-
链阳性霉素
B
类抗生素
（
macrolide
–
lincosamide
–
streptogramin
B,
MLSB
）以及
β
-
内酰胺类抗生素
耐药的肺炎链球菌、
酿脓链球菌、
黏膜炎莫拉菌和流感
嗜血杆菌等耐药菌的增多，
治疗这些耐药菌所致呼吸道感染变得越来越困难。
因此，
医药研究人员通过对红
霉素及其衍生物进行
结构改造，
又研发出了第三代大环内酯类抗生素——酮内酯
类抗
生素（
ketolides
）
，并正在
研发桥酮类抗生素（
bicyclolides
）和酰内酯类抗
生
素（
acylides
）等。这些抗
生素因与细菌核蛋白体亚基的结合位点有所改变，故
能部分克服细菌的耐药性，
不仅对原大环内酯类抗生素敏感菌有效，
且还对部分
多重耐药菌有活性，目前已成为研究热点。
2
C-6
位的结构改造与修饰
赛红霉
素是继泰利霉素后又一倍受关注的酮内酯类抗生素，
主要用于治疗社
区获得性肺炎和其它呼吸道感染。
本品对肺炎链球菌、
流感
嗜血杆菌有更长的抗
生素后效应，对具有主动外排耐药机制的肺炎链球菌比泰利霉素更有
效，
MIC
为
0.002
～
0.001 5 ?<
/p>
g/ml
。
Luna
等
[3]
进行的体外活性研究显
示赛红霉素对社区
获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌
(CA-MRSA)
的
MIC
为
0.002
～
0.125
?
g/ml
，
MIC
50
和
MIC
90
均小于
0.002
?
g/ml
。
赛红霉素的成功促进了
C-6
位的结构改造
。化合物
1
（图
1
）的活性与赛红
霉素相比
[4]
，
对化脓性链球菌
(Streptococcus pyogenes)
的
MIC
较高
(
分别
12.5
和
0.39 ?
g/ml)
，
但对肺炎链球菌
(Streptococcus pneumoniae)
的<
/p>
MIC
显著改善
(
分
别为
0.25
和
4
?
g/ml
)
。
2
（图
1
）的胃肠道耐受性较好，在口服剂量的研究中
(
雪貂，
30
mg/kg
),
与泰利霉素相比，
2
的呕吐
(
分别为
0
和
50
％
)
及恶心
(
分别为
0.17
％和
1.8
％
)
现象显著降低
[5]
。
3
（图
1
< br>）
对含有
erm(B)
基因的
肺炎链球菌
1017
菌株的
MIC
为
0.12
?
g/ml
[6]
。
4
（图
1
）对肺炎链球菌
5979
菌株的
MIC
为
0.
03
?
g/ml
，明显优于泰利霉素的
8 ?
g/ml
[7]
。
5
（图
1
）对含有
erm(B)
基因的肺炎链球菌
5979
< br>菌株的
MIC
为
0.008
?
g/ml
；对含有
erm(A)
基因的金黄色葡萄球菌
A5177
菌株的
MIC
为
0.008
?
g/ml
[8]
(
泰利霉素为
0.1
?
g/ml)
。
Henninger
等
[9]
报
道
6
（图
1
）
对含有
erm(B)
基因的肺炎链
球菌分离
株
MIC
显著优于红霉素
(
分别为
0.06
和
16
?
g/ml)
，对含有红霉素耐药
mef(A)
基因的亦优于红霉素
(
分别为
0.06
和＞
4
?
g/ml)
。
7
（图
1
）和
8
（图
1
）对含
有
erm(B)
基因、
mef(A)
基因的肺炎链球
菌分离株
MIC
与
6
相当。
而且这
3
个
化合物的体内外活性与泰利霉素相当。
Yong
等
[10]
设计合成了系列
6-
位芳炔丙基
取代的三环酮内酯类衍生物
(
如化合物
9
～
11
（图
1
）
)
，对红
霉素耐药的革兰
阳性菌、流感嗜血杆菌均有很强的抗菌活性，且药物动力学性质优良，其
中
11
的半衰期长达
13.9 h
，口服生物利用度为
57.4
％。
O
H
O
3
C
CH
3
N
O
HN
O
< br>S
H
3
C
H
3
C
CH
3
O
H
O
OH
CH
3
3
C<
/p>
N
O
CH
3
CH
O
3
O
CH
3
1
N
N
O
H
O
3
C
CH
3
O
N
O
HN
O
H
3
C
< br>H
3
C
CH
3
O
H
O
OH
CH
3
3
C
N
O
CH
3
H
3
C
F
O
O
CH
3
3
H
3
C
O
O
H
N
N
3
C
CH
3
S
O
HN
O
H
3
< br>C
H
3
C
CH
3
O
H
O
OH
CH
3
3
C
N
O
CH
3
CH
O
3<
/p>
O
CH
3
5
O
H
3
C
O
CH
3
O
N
N
O
HN
O
H
3
C
H
< br>3
C
CH
3
O
H
O
OH
CH
3
3
C
N
O
CH
3
F
CH
O
3
O<
/p>
CH
3
2
O
H
3<
/p>
C
O
CH
3
O
HN
O
N
H
3
C
H
3
C
CH
3
O
O
OH
CH
3
N
H
3
< br>C
N
O
CH
3
CH
O
3
O
CH
3
4
O
H
3
C
O
CH
3
O
CH
3
O
O
O
CH
3
H
N
O
OH
R
< br>HN
O
H
3
C
H
3
C
O
H
3
C
O<
/p>
CH
3
CH
3<
/p>
N
CH
N
6:R
-
N
7:R-
N
N
8:R-
3
N
N
R
CH
3
N
H
C
N
3
O
H
3
C
O
CH
3
O
O
< br>O
CH
3
O
CH
3
OH
CH
< br>3
N
CH
O
3
F
9:R-
N
< br>10:R-
N
O
CH
3
11:R-
S
O
CH
3
N
N
N
N
CH
3
CH
3
N
H
3
C
H
N
O
H
3
C
H
3
C
< br>O
O
H
N
H
3
C
O
F
O
CH
3
12
O
O
CH
3<
/p>
OH
O
O
CH<
/p>
3
O
CH
3
N
CH
N
H
3
C
H
N
O
H
3
C
H
3
C
O
O
H
N
H
3
C
O
F
O<
/p>
CH
3
13
O<
/p>
O
CH
3
OH<
/p>
O
O
CH
3
CH
3
N
CH
N
O
3
3
N
N
OH
H
N
H
3
C
O
F
O
CH
3
14
O
O
CH
3
OH
O
O
CH
3
O
H
3
< br>C
H
N
O
H
3
C
H
3
C
O
CH
3<
/p>
O
O
CH
3
O
O
O
CH
3
H
N
N
H
O
OH
CH
3
N
CH
N
N
O
H
3
< br>C
H
N
O
H
3
C
H
3
C
O
CH
3<
/p>
N
CH
H
3
C
O
3
3
15
O<
/p>
H
3
C
H
N
O
H
3
C
H
3
C
O
O
O
CH
< br>3
O
O
CH
3
16
O
CH
3
H
N
N
CH
3
O
OH
CH
3
N
CH
S
N
3
N
O<
/p>
H
3
C
H
N
O
H
3
C
H
3
C
O
O
O
O
O
CH
3
OH
O
O
CH
3
O
CH
3
H
3
C
O
H
3<
/p>
C
O
CH
3
N
CH
N
3
N
图
1
C-6
位酮内酯类抗生素
17
Xu
等<
/p>
[11]
合成了
C-2
位氟代的一类新颖的
C-6
位氨甲酰氧基取代的酮内酯
，
体外活性优于红霉素，与泰利霉素相当。其中
12
～
14
（
图
1
）对含有
erm
和
mef
基因的链球菌
MIC
为
0.03
～
0.12
?
g/ml
，对流感嗜血杆菌的
MI
C
为
2
～
4
?
g/ml
。
C-2
位的氟代对体外活性有以下影响
：
(1)
对含有
erm(B)
基因的肠
球菌
MIC
降低
；
(2)
对鼠血清中金黄色葡萄球菌
的
MIC
增加。
C-9
位肟化的
14
体外活性与
1
2
和
13
相近。
Tennakoon
等
[12]
合成了一系列
C-6
位
β
-
氮取代
的肼基甲酰氧基衍生物，
研究发现连接杂双芳环与肼基甲酰氧基官能团之间的最
佳碳链长度为乙基，体外
抗菌活性研究表明
15
（图
1
）和
16
图
1
）对金黄色葡
萄球菌、含
erm(B)
基因的肺炎链球菌及含有
mef(A)
基因的肺炎链球菌等菌株
的
MIC
与
泰利霉素相当。
Henninge
等
[13]
合成了一系列
C-6
位取代
氧甲酰氧基
的酮内酯化合物，其中
17
（图
1
）
的体外抗
erm(B)
介导耐药链球
菌活性优于
泰利霉素，目前处于临床前研究阶段。
3
C-11
，
12
位结构修饰的酮内酯类抗生素
泰利霉
素（
telithromycin
，
H
MR3647
，图
2
）是
第一个上市的
C-11
，
12
位修饰的酮内酯，
具有广谱抗菌活性和较低的选择耐药性。
但是泰利霉素会对肝
脏造成损伤，而通过降低红霉素环的疏水性或者增加质子化基团可改
善这种损
伤。
Xu
等
[14]
合成咪唑
[4
，
5-b]
并吡啶硫并含烷基侧链的酮内酯化合物
（图
3
）
，
咪唑
[4
，
5-b]
并吡
啶硫基团增加了质子化基团，与泰利霉素相比，其肝损伤性降
低；同时对红霉素耐药菌株
肺炎链球菌
07Z001
、肺炎链球菌
05Z001
抑菌活性
与泰利霉素相当（
MIC
值为
0.016
μ
g/mL
）
；对红霉素耐药的化脓链球菌
07Z011
抑菌活性与泰利霉素相当
（
MIC
值为
0.062
< br>μ
g/mL
）
，
对红霉素易感菌
株化脓链球菌
07U0084
（
MIC
值为
0.016
μ
g/mL
）
抑菌活性优于泰利霉素
（
MIC
值为
0.031
μ
g/mL
）
。而化合
物
CE-101
（图
4
）
[15]
除了末端连接的芳杂环不
同外，
2 <
/p>
位还连接氟原子，增加了其抗菌活性，研究表明，
CE-101<
/p>
是截止
2010
年具有最广泛抗菌谱的酮内酯类化合物。
NH
N
N
O
O
H
3
C
H
3
C
O
CH<
/p>
3
N
O
OMe<
/p>
CH
3
O
O
CH
3
O
HO
N
O
N
N
H
S
O
N
O
N
HO
OCH
3
O
N
O
O
O
O
O
图
2
泰利霉素结构式
图
3
含咪唑并吡啶硫酮内酯类抗生素结构式
N
N
N
N
O
O
O
HO
OCH
3
O
N
H
2
N
O
O
O
O
F
图
4
CE-101
结构式
Magee
等
[16]
合成了氮杂环丁烷取代的酮内酯化合物（图
5
）
，氮杂环丁烷的
氮原子增加了该化合物的极性，
更容易与靶位点绑定，
具有更好的理化性质。
通
过肺炎链球菌
1095
型感染鼠产生的呼吸道感染
模型和流感嗜血杆菌
1325
感染产
生
的沙鼠中耳炎模型，
证明小鼠口服该化合物有效，
与泰利霉素相
比，
肝清除率
提高，肝毒性降低，可以用来治疗易感染和多药耐
药性获得性呼吸道感染疾病。
Baker
等
[17]
通过肼基与芳杂环相连得到酮内酯化合物（图
6
）
，这种与泰利霉素
的结构
差异，使得其抗菌活性更高，尤其是针对
MLSB
耐药黄色葡萄
球菌的活
性提高。
R=
N<
/p>
N
N
N
图
5
含氮杂环丁烷酮内酯化合物结构式
O
O
HN
N<
/p>
O
O
OMe
O<
/p>
O
O
OH
N
O
图
6
含肼基与芳杂环酮内酯化合物结构式
综上所
述，此类化合物都具有
C-11
，
12
位氨基甲酸酯环，环上的
N
原子与
带有芳杂环的侧链相连，侧链一般为
2-4
个碳原子，根据电子等排体原理对该侧
链进行改造，侧链长短、极性都影响抗菌活性。母
环
2-
位上连接杂原子尤其是
F
原子，使得抗菌谱更加广泛。氨基甲酸酯类能够抑制致病菌
mef
基因编码的主
动外排蛋白，
有助于克服
红霉素的诱导耐药性，
因此此类化合物对耐药菌有很高
抗菌活性
[18-20]
。
4
C-9
肟基结构修饰酮内酯类抗生素
泰利霉素为
C-9
肟基修饰酮内酯，
关于该类酮内酯报道较少。
Nomura
等
[21]
对
C-9
位酮基的酮内酯
C-11
，
12
连接不同基团，对其构效关系进行研
究。研究
发现，在化合物的
X
、
Y
位点连接不同基团（图
7
）
，图
<
/p>
11-1
、
11-4
、
11-5
、
11-6
对红霉素耐药金黄色葡萄球菌
SR17367
的抑菌活性均强于
11-3
，
而
11-2
基本无
抑菌活性，表明<
/p>
X
、
Y
的空间效
应可影响其与细菌核糖体的靶点结合；图
11-6
对红霉素耐药
金葡萄球菌
SR1736
（
MIC
值为
0.36
μ
g
/mL
）和对于易感肺炎
1
型
菌
（
MIC
值为
0.025
μ
g/mL
）
活性优于
11-5
（
MIC
值为
0.78
μ
g/mL
、
0.05
μ
g/mL
）
，
氟原子增加了其与细菌核糖体的结合能力，表明电子效应对于活性也有一定影
响。综
合电子效应和空间位阻，发现化合物
12
（图
8
）
对红霉
素耐药金黄色葡
萄球菌
SR17367
有较好的活性（
MIC
值为
0.2
μ
g/mL
）
，但
其对耐药性肺炎球菌
无活性。
N
X
OH
O
O
O
1
O
O
4
O
O
S
O
O
2
HO
< br>HO
3
F
F
5
Y
OH
O
OMe
O
O
O
N
O
O
O
O
O
6
图
7
C-9
位酮基修饰酮内酯结构式
O<
/p>
O
O
OH
O
OMe
O
O
O
N
N
OH
O
图
8 C-11
，
12
位修饰酮内酯结构式
Nom
ura
等
[22]
对
< br>9-
位肟基连接的侧链空间构型及其电子效应进行研究，发现
化合物的酰胺基和
NH
基团是
C-
9
亚胺醚抗菌活性的必须基团（图
9
）
，且体外
抑菌活性较强。
该化合物对红霉素耐药的肺炎链球菌
SR16651
的抑菌活性
（
MIC
值为
0.78
μ
g/mL
）
与泰利霉素（
MIC
值为
0.78 <
/p>
μ
g/mL
）相当，对红霉素耐药的
金黄色葡萄球菌
SR17347
的抑菌活性
（
MIC
值为
0.39
μ
g/mL
）稍弱于泰利霉素
（
MIC
值为
0.2
< br>μ
g/mL
）
，小鼠体内感染实
验表明，肺部组织分布优于泰利霉素，
可用来治疗肺部感染。
O
O
O
OH<
/p>
O
OMe
O
O<
/p>
O
N
N
O
CH
3
N
O
H
N
N
O
图
9
C-9
亚胺醚类酮内酯结构式
Lia
ng
等
[23]
对
C-9
肟基连接不同基团进行筛选，
发现
6-O-
甲基红霉素
A 9
-O-
（
3-
芳基
-2-
烯丙基）
肟酮内酯，
2
，
3-
烯醇醚烷
基类似物（图
10
）
，当
Ar
为
3-
喹啉基、
6-
喹啉基、
4-
（
1-
咪唑）苯基，尤其是当
Ar
为
4-
（
1-
咪唑）苯基时，其