-
凋亡途径
三种凋亡途径：第一种称为外在途径
(extrinsic <
/p>
pathway),
由细胞表面的死亡受体如
Fas
和肿瘤坏死因子受体家族
(tumour
necrosis factor receptor,TNF-R)
< br>引发
;
另一种称为内在途径
(i
ntrinsic
pathway)
或线粒体途径
(mitochondrial
pathway),
由许多应激条件、
化学治疗试剂和药物所起
始
(Nicholson,1999;Denault
和
Salvesen,2003);
第三种途径是内质网应激所导致的<
/p>
caspase-12
的活化
,
从而
导致凋亡
细胞凋
亡的调控涉及许多基因，包括一些与细胞增殖有关的原癌基因和抑癌基因。其中研究较多的有
ICE
、
Apaf-1
、
Bcl-2
、
Fas/APO-1
、
c-myc
、
p53
、
ATM
等。
<
/p>
最早发现人类中与线虫
ced-3
同源的
基因是
ICE
，即：白介素
-1
β
转换酶（
Interleukin-1
β
-converting enzyme
）基因，因
该酶能将白介素前体切割为活性分子，
故名。<
/p>
通过
cDNA
杂交和查找基因组数据库，
在人类细胞中已发现
11
个
ICE
同源物
[2]
，<
/p>
分为
2
个亚族
（
subgroup
）
：
ICE
亚族和
CED-3
家族
，
前者参与炎症反应，
后者参与细胞凋亡，
又分为两类：
一类为执行者
（
ex
ecutioner
或
effector
），如
caspase-3
、
6
、
7
，它们可直接降解胞内的结构蛋白和功
能蛋白，引起凋亡，但不能通过自催化（
autocatalytic
< br>）
或自剪接的方式激活；另一类为启动者（
initia
tor
），如
caspase-8
、<
/p>
9
，受到信号后，能通过自剪接而激活，然后引起
caspase
级
联反应，如
caspase-8
可依次激活
caspase-3
、
6
、
7
。
细胞中还具有
caspa
se
的抑制因子，称为
IAPs
（
inhibitors of apoptosis proteins
），属于一个庞大的蛋白家族。它们能通过
BIR
结构域（
baculovirus IAP repeats domain
）与
caspase
结合，抑制其活性，如
XIAP
。
Apaf-1<
/p>
被称为凋亡酶激活因子
-1
（
apoptotic protease activating factor-1
）
，
在线虫中的同源物为
c
ed-4
，
在线粒体参与的凋亡途径中
具有重要作用，该基因敲除后，小鼠神经细胞过多，脑畸形发育。
Apaf-1
含有
3
个不同的结构域：①
CARD
（
caspase recruitment <
/p>
domain
）结构域，能召集
casp
ase-9
；②
ced-4
同源结构
域，能结合
ATP/dATP
；③
C<
/p>
端结构域，含有色氨酸
/
天冬氨酸重复序
列，
当细胞色素
c
的结合到这一区域后
，能引起
Apaf-1
多聚化而激活。
Apaf-1
具有激活
Caspase-3
的作用，而这一过程又需要细胞
色素
c
（
Apaf-2
）和
caspas
e-9
（
Apaf-3
）参与。
Apaf-1/
细胞色素
c
< br>复合体与
ATP/dATP
结合后，
Apaf-1
就可以通过其
CARD
结构
域召集
caspase-9
，形
成凋亡体（
apoptosome
）
，
激活
caspase-3
，启动
cas
pase
级联反应。
Bcl-2[5
]
为凋亡抑制基因，是膜的整合蛋白，其功能相当于线虫中的
c
ed-9
。现已发现至少
19
个同源物
，它们在线粒体参
与的凋亡途径中起调控作用，能控制线粒体中细胞色素
c
等凋亡因子的释放。
Bc
l-2
家族成员都含有
1-4
个
Bcl-2
同源结构域（
BH1-4
），并且通常有一个羧端跨膜结构域
(transmembrane
region ,TM)
。
其中
BH4
是抗凋亡蛋白所特有的结构域，
BH3
是与促进凋亡有关的结构域。根据功能和结构可将
Bcl-2
基
因家族分为两类（图
15-7
），一类是抗凋亡的（
anti-apoptotic
），如：
Bcl-
2
、
Bcl-xl
、
< br>Bcl-w
、
Mcl-1
；一类
是促进凋亡的（
pro-apoptotic
），如：
Bax
、
Bak
、
Bad
、
Bid
、
Bim
，在促凋亡蛋白中还有一类仅含
BH3
结构，如
Bid
、
Bad
。
虽然
Bcl-2
蛋白存在于线粒体膜、内质网膜以及外核膜上，但主要定位于线
粒体外膜，它拮抗促凋亡蛋白的功能。而大
多数促凋亡蛋白则主要定位于细胞质，一旦细
胞受到凋亡因子的诱导，它们可以向线粒体转位，通过寡聚化在线粒体外膜形成
跨膜通道
，或者开启线粒体的
PT
孔，从而导致线粒体中的凋亡因子释放，激活
caspase
，导致细胞凋亡。
胞质中的促凋亡蛋白可通过不同
的方式被激活，包括去磷酸化，如
Bad
；被
< br>caspase
加工为活性分子，如
Bid
；从结合蛋白上释
放出来，如
Bim
是与微管蛋白结合在一起的。
Fas
又称作
APO-1/CD95
，属
TNF
受体家族。
Fas
基因编码产物为分子量
45KD
的跨膜蛋白，分布于胸腺细胞，激活的
T
和
< br>B
淋巴细胞，巨噬细胞，肝、脾、肺、心、脑、肠、睾丸和卵巢细胞等。
Fas
蛋白与
Fas
配
体结合后，会激活
caspase
，导致
靶细胞走向凋亡。
p53
是一种抑癌基因，其生物学功
能是在
G
期监视
DNA
的完整性。如有损伤，则抑制细胞增殖，直到
DNA
修
复完成。如果
DNA
不能被修复，则诱导其调亡，研究发现丧失
p53
功能的小鼠胸腺细胞对糖皮质激素诱导的调亡反应和正常
细胞相同，而对
辐射诱导的调亡不敏感。
c-myc
在许多人类恶性肿瘤细胞中都发现有
c-myc
的过度表达，
它能促进细胞增殖、抑制分化。
在凋亡细胞中
c-myc
也
是高表达，作为转录调控因子，一方面它
能激活那些控制细胞增殖的基因，另一方面也激活促进细胞凋亡的基因，给细胞两种
选择
：增殖或凋亡。当生长因子存在，
Bcl-2
基因表达时，促进
细胞增殖，反之细胞凋亡。
ATM
（
ataxia
telangiectasia-mutated gene
）是与
DNA
损伤检验有关的一个重要基因。最早发现于毛细血管扩张性共济失调
症患者，人类中大约有
1%
的人是
ATM
缺失的杂合子，表现出对电离辐射敏感和易患癌症。正常细胞经放射处
理后，
DNA
损伤