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综述：细胞死亡的分类
吕冰峰
博士生资格考试综述
（
2005
年
10
月
24
日）
细胞死亡的分类
吕冰峰
北京大学基础医学院免疫学系分子免疫实验室
北京大学人类疾病基因研究中心
摘要
：
细胞死亡是多细胞生物生命过程中重要的生理或病理现象。<
/p>
细胞死亡
有很多种，
基于不同的分类标准
，
其分类结果也不一样。
细胞死亡有程序性和非
程序性之分，
后者即坏死。
程序性细胞死亡按其发生机
制不同可以分为凋亡、
自
吞噬性程序性细胞死亡、
Paraptosis
、细胞有丝分裂灾难、胀亡等。也有很多学
者按照死亡时细胞的形态特征进行分类：
按照细胞核形态可以分为凋亡、<
/p>
凋亡样
程序性细胞死亡、坏死样程序性细胞死亡和坏死；按照
Clarke
形态学分类，程
序性细胞死亡
分为
I
、
II
、
III
类。形态学分类与机制分类有很大的重叠，我们总
结了它们的对应关系。
关键词
：程序性细胞死亡，凋亡，自吞噬，
Paraptosis
，细胞有丝分裂灾难，
胀亡，坏死
一、前言
多细胞
生物的发育及生存依赖于其细胞分裂增殖和死亡之间的平衡，
一旦这
种平衡被打破，
就会发生胚胎发育异常、
退行性疾病以及癌
症等。
所以在进化过
程中，多细胞生物逐渐拥有了复杂而精密的
调节机制维持这种平衡。
细胞的死亡形式多种多样，在过去
的
150
年其分类主要基于形态学
[1
]
。而在
最近的
30
< br>年里，
由于死亡分子机制方面的研究取得长足进步，
使得
死亡的分类更
加科学化。但是，由于认识的局限性，细胞死亡分类的现状是形态和机制并
存，
甚至给人一种混乱的感觉，
本文将对现有的细胞死亡分类加
以综述，
并尽量将形
态学分类与机制分类联系起来。
二、非程序性细胞死亡
程序性细胞死亡的共同点在于它们是细胞主动的死亡过程，
能够被细
胞信号
转导的抑制剂阻断，
而非程序性细胞死亡则是细胞被动的
死亡过程，
不能被细胞
信号转导的抑制剂阻断
< br>[2]
。
非程序性细胞死亡即
坏死，
是指细胞在受到环境中的物理或化学刺激时所发
生的细胞
被动死亡
[3]
。其主要形态学特点是胞膜的破坏，细胞及细胞
器水肿（胞
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综述：细胞死亡的分类
吕冰峰
浆泡化），但染色质不发生凝集。细胞死亡后，细胞内容物及前炎症因子释放，
趋化炎症细胞浸润引起炎症，以去除有害因素及坏死细胞并进行组织重建。
哈佛大学医学院的袁均英教授和她的研究小组通过高通量的筛选，
< br>找到了一
种化学小分子
Necrostatin-1
，能够抑制
Fas/TNFR
引起的坏死。
该分子能专一性地
阻
断
细
胞
坏
死
，
< br>但
对
凋
亡
没
有
抑
制
作
用
，
这
种
死
亡
方
式
被
他
们
命
名
为
Necroptosis
[4]
。他们的研究还指出，坏死也能由细胞信号通路介导。所以说，坏
死不都是非程序性的，
很多信号通路介导坏死的发生，
其原因可能是由于认识的
局限性，
很多和坏死形态相似的死亡
被误认为是坏死，
因此应该把传统意义的坏
死分为两类，即坏死
和坏死样程序性细胞死亡
[5]
。
三、程序性细胞死亡
程序性细胞死亡
的分类方式大致有两种，
即基于死亡机制的分类和基于形态
学的
分类。
基于机制可以将程序性细胞死亡分为两大类：
Caspa
se
依赖的和
Caspase
非依赖的
。前者即典型的凋亡，后者包括自吞噬性程序性细胞死亡、
Paraptosis
、
细胞有丝分裂灾难、
胀亡等。
基于形态学的分类又有两种：
一种将程序性细胞死
亡
分为凋亡、凋亡样程序性细胞死亡和坏死样程序性细胞死亡；另一种则分为
I
类、
II
类和
III
类程序性细胞死亡。
（一）基于机制的程序性细胞死亡分类
1.
凋亡
1972
年
Kerr
从形态学的角度描
述了细胞的生理死亡，并将其命名为凋亡
[6]
。
凋亡的形态学特征为染色质凝集、
边缘化，
细胞皱缩
，
细胞膜内侧的磷脂酰丝氨
酸外翻，
细
胞出泡形成凋亡小体。
细胞凋亡受到一系列相关基因的严格调控。
根
据凋亡信号的来源可以将细胞凋亡信号转导通路分成两条：
外源性通路
（死亡受
[7]
体通路）<
/p>
和内源性通路
（线粒体通路）
。
两条信号通路汇集于下游的效应
Caspase
。
效应
Caspase
在细胞凋亡的执
行阶段能够直接引起重要蛋白质的降解和核酸酶的
激活并最终导致细胞凋亡。
也有一些凋亡不依赖于
Caspase
，
而是通过
AIF
等分子
发挥效应，其形态学变化属于凋亡样程序性细胞死亡。
2.
自吞噬性程序性细胞死亡
1966<
/p>
年
Duve
和
W
attiaux
在发现溶酶体的同时发现了细胞的自吞噬现象
[
8]
，
1977
年
Mortimore
和
Schworer
< br>发现肝细胞在处于饥饿状态时，自吞噬对其维持自
身的稳态发挥着至关重要的作用
[9]
。
自吞噬细胞形态学上最主要的
特征是细胞内
出现大量泡状结构，
即双层膜自吞噬泡，
吞噬泡内为胞质及细胞器。
调控自吞噬
的细胞转
导信号有很多，
其中相对比较清楚的是
PI3K
和
mTOR
。
PI3K
对于早期吞
噬泡的形成至关重要，
而
mTOR
则对吞噬泡的形成及成熟起抑制作用
[
10]
。
另外已
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吕冰峰
知有十数种
ATG
分子参与了吞噬泡的
形成。
当细胞处于氨基酸饥饿、
营养缺乏或
生长因子去除时，细胞的
mTOR
就会受到抑制，从而发生
自吞噬。自吞噬是细胞
在处于恶劣环境时的一种生存机制，但持续的自吞噬会导致程序性
细胞死亡
[5]
。
3. Paraptosis
2000
年
Sperandio
等在
293T
细胞系中超表达胰岛素样生长因子
1
受
体
（
IGFIR
）
时发现一种与经典凋亡不同的死亡表型，并定义为
Paraptosis
[11]
。
Paraptosis
的形
态学特征是细胞浆空泡化，线粒体和内质网肿胀，但没有核固缩现象。现在
Paraptosis
的文献报道比较少，其机制有待于进一步
深入研究。高剂量的
IGF
或胰
岛素等
营养因子可以通过
IGFIR
活化
MA
PK/ERK
以及
JNK
通路引起
Paraptosis
的
发生，并且可以被
AIP1/Alix
特异性地抑制
[1
2]
。我们实验室的王莺博士发现
TNF
受体超家族成员
TAJ/TROY
也可以诱导
Paraptosis
，并且可以被
PDCD5
加强
[13]
。
4.
细胞有丝分裂灾难
1989
年，
Lisa Molz
等发现在酵母的一种对热敏感的突变株中，
细胞分裂时染
色体分离发生异常
[14]
。相应的一些学者便把
这种在
DNA
发生损害时，细胞无法
进
行完全的分裂从而导致四倍体或多倍体的现象称为细胞有丝分裂灾难
[15]
。对
于细胞有死分裂灾难的形态学特点描述并不是很完全，但主要是巨细胞
的形成，
内有多个小核，染色质凝聚
[16]
< br>。有丝分裂灾难和凋亡的染色体固缩是否一样，
现在看法并不一致。
DNA
发生损害时，如果细胞不能有效地阻断其细胞周期的
< br>进行，
会导致染色体的异常分离，
这些非正常分裂的细胞
在下一轮有丝分裂中会
继续导致细胞多倍体的形成从而成为癌变的基础。
而细胞有丝分裂灾难作为一种
死亡机制可以使这种非正常分裂的细胞死亡。细胞
有丝分裂灾难由多种分子调
控，
如
CD
K1
，
P53
及
Survivin
等，
其死亡信号传递有很大一部分与凋亡相
重叠
[17]
。
5.
胀亡
1910
年，
von Reckling-hausen
在骨软化病中发现由
于缺血而肿胀坏死的骨细
胞，他把这种肿胀坏死叫做
Oncos
is
。
1995
年
Majno
和
Joris
为与凋亡
相区别，重新
引入了
Oncosis
的
概念
[18]
，把具有明显肿胀特点的细胞死亡命名为
Oncosis
，中文
一般翻译为胀亡。
胀亡的形态学特征是细胞肿胀，
体积增大，
胞
浆空泡化，
肿胀
波及细胞核、内质网、线粒体等胞内结构，胞膜
起泡，细胞膜完整性破坏
[19]
。
胀
亡细胞周围有明显炎症反应。
对于胀亡发生的机制现有的文献阐述较少，
有研
究者认为胀亡只是坏死前的一个被动性死亡阶段
[
18]
。但是近年来的研究更倾向
于胀亡是一个程序性的死亡方
式，如抗
Porimin
的单抗可以引起
Jurkat
细胞的胀
亡；解偶联蛋白高表达的组织或细胞易
发生胀亡，其原因是这些细胞缺乏
ATP
，
故其膜上的离子泵功能丧失从而导致胀亡，
而抑制解偶联蛋白可以抵抗胀亡却不
能抵抗凋亡，提示胀亡可能有与凋亡不同的死亡机制
[20]
。
（二）基于形态的程序性细胞死亡分类
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综述：细胞死亡的分类
吕冰峰
1.
基于细胞核改变的分类
细胞核在细胞死亡时变化比较明显，
所以很多人以此为标准将细胞死亡
分为
凋亡、
凋亡样程序性细胞死亡、
坏
死样程序性细胞死亡和坏死，
其中前三种是程
序性细胞死亡，坏
死是非程序性细胞死亡。
如前所述，
凋亡细胞核的特点是染色质凝聚，
成球状或半月状。
其它的形态
学变化还有磷脂酰丝氨酸外翻、
细胞皱缩、
凋亡小体形成等。
凋亡一般都会伴有
Caspase
尤其是
Caspase3
的活化。
凋亡样程序性细胞死亡核的特征是染色质凝聚的程度较低，
比凋亡细胞的染
色体疏松一些，
同时可以有凋亡细胞
其它方面的形态学的变化，
多数文献中描述
的
< br>Caspase
非依赖的凋亡归于此类。
坏死样程序性细胞死亡一般无染色质的凝聚或者只有疏松的点状分布，
一些<
/p>
特殊的
Caspase
非依赖的死亡归于
此类
[21]
。
线粒体在细胞死亡中扮演着核心角色，
其所释放的促进细胞死亡的分子大致
有三类。第一类是细胞色素
C
，它与胞浆里的<
/p>
Apaf-1
，
ATP
< br>和
Caspase-9
前体分子
形成
Apoptosome
，
引起
Caspase-9
的激活，
进而激活
Caspase-3
，
引起典型的凋亡
[22]
。
第二类是超氧自由基，
可以使细胞发生坏死样程序性细胞死亡，
且此效应剂可以
被抗氧化剂所拮抗
[23]
。
第三类是
AIF
，
AIF
可以切割染色体产生大的
DNA
片段
（约
50kB
）
，
而
Caspase
激活的
DNA
酶切割
DNA
产生的片段则很小
（几十个碱基对）
，
二者对细胞核形态
的影响也不相同。
AIF
可以使细胞发生凋亡样程序性细胞死亡
[24]
。
2. Clarke
分类
1990
年
Clarke
等补充了
Schweichel
和
Me
rker
对于细胞死亡的分类，将程序性
细胞死亡分为
I
类、
II
类和
III
类
[25]
，
至今仍被广泛引用。
I
类程序性细胞
死亡即是凋亡，形态学特征如上所述，这类死亡一般没有溶
酶体的参与，且死后会被吞噬
细胞所吞噬
[26]
。
II
类程序性细胞死亡即是自吞噬性程序性死亡，如上所述，其主要的形态学
特征是自吞噬泡的形成，
自吞噬泡和溶酶体融合后被消化，
而细胞残骸会被吞噬
细胞吞噬。
III
类程序性细胞死亡即是坏死样程序性细胞死亡，
< br>其主要的形态学特征是各
种细胞器的肿胀、
胞膜的破坏等
，
这类细胞死亡没有溶酶体的参与。
III
类程序性
细胞死亡又分为两个亚类
IIIA
和
IIIB
，
其中
IIIB
亚类胞膜破坏比较轻微，
各类细胞
器的肿胀表现比较明显，而且死亡后会被吞噬细胞吞噬
[25]
。
上述两种分类方法都涉及坏死性程序性细
胞死亡，
但是两种方法所关注的形
态学特征却并不一致。
Clarke
分类中的
II
< br>类程序性细胞死亡如果按照细胞核形态
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（
4
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