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细胞凋亡相关分子机制的研究
进展
细胞凋亡相关分子机制的研究进展
【摘要】
凋亡发生是一个主动过程，该过程的启动
和进行受到基因的精确调控，
< br>目前发现细胞凋亡存在三条通
路：死亡受体通路、线粒体通路和内质网通路，各条
通路间
又有相互联系，共同控制细胞凋亡。
【关键词】
细胞凋亡；死亡受体；线
粒体；内质网；
信号传导通路
细胞凋亡是生物体细胞的主动消亡
过程，
是多细胞有机
体调控机体发育、控制细胞衰老、维持内环
境稳定的重要机
制。细胞凋亡发生过程的启动和进行受到精确调控，具有独
特而复杂的信号系统。
各种凋亡信号通过信号传导通路传至
< br>细胞内，激活靶分子而产生细胞效应，引发细胞凋亡
[1]
。细
胞凋亡的最终途径是
DNA
的降
解，迄今为止，细胞的凋亡
过程确切机制尚不完全清楚，
根据起
始激活的
Caspase
不同，
凋亡激
活的途径分为
3
种：死亡受体活化途径、线粒体损伤
途径、内质网应激启动的凋亡途径
[2]
。
1
死亡受体活化途径。
死亡受
体活化途径又称外源性途径，是经典的凋亡途
径。死亡受体介导细胞凋亡的途径主要是通
过
Fas/FasL
、
TNFR
、
TRAIL
诱导的，
各途径主要是通过跨膜受体将信号
由胞外传递到胞内，衔接
蛋白与受体结合后，再由执行蛋白
与衔接蛋白结合，
进而诱导细
胞凋亡
[3]
。
Fas/FasL
：
Fas
（又
名<
/p>
Apo1
或
CD95
）
，是细胞表面分子量为
48 kD
的Ⅰ型转膜
蛋白，含有
319
个氨基
酸残基。
Fas
由胞浆的
C
末端区、跨
膜区、
胞膜外的
N
末端区三部分组成。
胞内区含有死亡结构
< br>域
DD
，
在传递凋亡信号中发挥
关键性作用，
但其
C
末端
15
个氨基酸若被除去，则细胞对凋亡的敏感性增强，因此也被
认为是死亡抑制域；疏水性的跨膜区由
19
个
aa
组成；胞外
的
N
末端区含有
3
个
CRD
、长度约
40
个
aa
的结构域，是
配体结合区域。
< br>Fas
可在许多组织细胞中表达，其中以免疫
系统的表达
最丰富，
如活化的
T
和
B
淋巴细胞、
NK
细胞等，<
/p>
在肝、肾、心、肺、等组织中也有较高水平表达，特别是成
纤维细
胞、内皮细胞和上皮细胞
FasL
是
F
as
的配体，是由
281
个
aa
组成的分子量为
40kD
的Ⅱ型转膜蛋白，
也分为胞
内区、跨膜区和胞外区三部分。
FasL
的分布较为局限，主
要分布在
活化的
T
淋巴细胞表面。
膜结合型的<
/p>
FasL
（
mFasL
< br>）
可被金属蛋白酶介导的蛋白水解作用产生可溶性的
Fa
sL
（
sFasL
）
< br>，而三聚化的
sFasL
才具有功能。
< br>Fas
的天然配体
为
FasL<
/p>
（
Fas ligand
）
，属肿瘤坏死因子配体超家族（
tumor
necrosis factor ligand superfamily memb
er
）成员。
FasL
与
其受体
Fas
结合，诱导
F
as
分子聚集形成三聚体，通过胞浆
内死亡结构域与适配蛋白<
/p>
FADD
结合，
FADD
效应结构域与
caspase-8
< br>结合形成诱导死亡信号复合物（
DISC
）
。当
DISC
大量生成时活化的
caspase-8
可以绕开线粒体直接激活
caspas
e
家族其他成员，
如
caspase-
3
、
caspase-7
、
caspase-6
，
引发细胞结构蛋白和功能蛋
白裂解导致细胞凋亡；当
DISC
生成不足时，需先激活线粒体
后才能继而活化
caspase-8
、
caspase-3
导致细胞凋亡。
TNFR
< br>：
TNF
（
mTNF
）是由
233
个氨基酸组成的
26kDa
的Ⅱ型跨膜蛋白，其中前
76
< br>个氨基
酸作为信号肽直接引导蛋白向质膜区运动。
mTN
F
可被金属
蛋白酶
TACE
作用于
Ala-66
和
V
al-67
氨基酸上形成一个只
有
17
kDa
的可溶性
TNF
即
sTNF
。
sTNF
和
mTNF
可以单体、
二聚体或三聚体蛋白的
形式共存。
TNF
通过
TNFR1
和
TNFR2
两种受体介导其发挥生物学效
应。
sTNF
仅能激活
TNFR1
，
mTNF
可激活
TNFR1
和
TNFR2
。
TNFR1
是一个
55kDa
的蛋白，几乎在所有细胞类型中均有所表达，其胞内
区含有
DD
。
TNFR2
是一个
75kDa
的蛋白，其仅在寡树突
胶质细胞、星型胶
质细胞、
T
细胞、肌细胞、胸腺细胞、人
骨髓间充质干细胞中表达，其胞质区不含
DD
。相关研究表<
/p>
明生长因子颗粒蛋白前体
PGRN
是
TNFR1
和
TNFR2
< br>的新
配体，颗粒蛋白前体（
progranulin
）作为
TNF
的拮抗剂与
< br>二者相互反应。事实上，
PGRN
与
TNFR1
和
TNFR2
的亲
和力胜于
TNF
。
TRAIL
：
TRAIL
是Ⅱ型跨膜蛋
白，因为其
与
TNF
家族成员
Fas/Apo-1
配体同源性极高，被命名为
TRAIL
或
Apo2L
。由胞外区、跨膜区、胞内区三部分组成，
在其胞内区有一个短的
N-
端结构域，胞外有一个长的
C-
末
端受体结合区域。
TRAIL
可在正常人的多种组织中表达，
如心脏、胸腺、小肠、卵巢、胎盘、骨骼肌、外周淋
巴细胞
等，而在脑、肝及睾丸中不表达。
TRAIL
在维持某些
T
细
胞动态平
衡以及在
NK
细胞、
T-
细胞介导的滤过性病毒和致
瘤性转化细胞的清除中发挥重要作用。
2
线粒体损伤途径
线粒体
损伤途径又称内源性途径，亦是经典的凋亡途
径。线粒体主要由基质、内膜、外膜和膜间
隙组成。内膜含
有
ATP
合酶、电子传
递链、腺苷酸转位子，生理条件下，
这些分子维持电化学梯度；
Bcl-2
位于内膜，在维持线粒体
电位中起重要作用。外膜含
有电压依赖的阴离子通道
（
Voltage-
dependent anion channel
，
VDAC
）
；膜间隙含有
细胞色素
C
（
Cytochrome C
，
Cytc
）
，
< br>Caspases
酶原、腺苷
酸激酶和凋亡诱导因子（<
/p>
apoptosis inducing factor
，
AIF
）
。
线粒体的
膜通道是细胞凋亡线粒体途径的基本因素。
线粒体
是多种促细胞
凋亡信号转导分子的靶点，
同时也是细胞死亡
通路的整合元件，
在各种促细胞凋亡信号作用下，线粒体通
透性转变孔（
MPT
pore
，
MPTP
）不可逆过渡开放
，导致线
粒体跨膜电位崩解，
呼吸链解偶联，
< br>线粒体基质渗透压升高，
内膜肿胀，位于线粒体膜间隙的
Cytc
等释放于细胞浆内，
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