-
新药研究与开发
立题与设计
洪铁部分
药品注册管理办法
一、选题
一、选题原则
（一）
科学性
科学依据：
一
.
组方应以中医理论为依据
例
清开灵注射液
原方（安宫牛黄丸）治
疗热邪内陷，传入心包而致身热烦躁，神昏谵语。
改为：
清开灵注射液（速效剂型）
<
/p>
1
身热烦躁，神昏言语，抽搐惊觉（证）
2
以清热解毒（法）
3
牛黄、水牛角（代替犀角）
、珍珠贝壳（海珠母）黄
芩、金银花、栀子和板蓝根。
4
清开
灵Ⅱ号滴鼻液（芳香开窍、散风解热之功效）
5
郁金、麝香、冰片、薄荷、霍香
总结
1
中医理论为指导
2
合理组方
3
现代实验研究成果（有效成分）
二、剂型工艺
三黄片代替三黄注射液
大黄、黄芩苷、黄连组成注射液。
大
黄蒽醌苷、黄芩苷和小檗碱因相互结合形成大分子鳌合物，过滤，除去。而三黄片
则能更
好的发挥疗效。
三、质量控制
现在未能确认有效成分的制剂中仍以
指标成分作为质量控制指标。
不十分
强调以主要有效成分为定量标准，而只对主药的某一成分进行合量测定，都因
为限于现代
研究水平合分析手段而已。
四、临床验证
以中医理论为指导下，辨证治疗；在实验工作中，设计中药“证”的诊断项目及指标。
（二）创新性
组方要有特色，<
/p>
不应抄袭仿制或对现有方药加加减减低水平的重复。
“六神丸”<
/p>
“速效救心丸”
（三）可行性
1.
强调规范化
《注册管理办法》就是一种规范
2.
必须保证正结果
（四）效益性
二、选题方法
（一）调查研究
1.
查阅文献
2.
计算机检索
3.
市场调查
（二）如何选择课题
1
．选择临床有苗头的方剂
（
1
）法定处方
:
药典部颁标准收载的处方
改变剂型
精品文档交流
增加适应证
（
2
）协定处方：医院的医师和根据临床需要相互协商所
制定的处方。在协定处方中选择疗效确切的方剂。
（
3
）单、验秘方：单方，验方和秘方有许
多有效方，但需文献考证。
2.
从常见病、多发病、疑难病着手。
3.
从中成药中选题
（
1
）剂型改进
由
于传统散剂、
丸剂服用量大，已不适用用药，需要将传统剂型进行工
艺革新，提取有效成分（或有效部位）缩小服用剂量，提高疗效。散、丸剂的改剂。改为新
< br>剂型，如胶囊、微丸。
安宫牛黄丸
清开灵注射液
六神丸
速效救心丸
六神丸：牛黄、蟾酥、珍珠丸、冰片、麝香、雄黄、白草霜七
味药组成。
（
2
）增加适应症
原来口服有效
处方用有效
4.
从药理药效学试验方法中选题
（三）确定课题
（
< br>1
）确定处方
:
根据
“
证
”
需要，协定处方，
并与临床医师共商，初步确定处方。
（
2
）拟定剂型与工艺，设计合理剂型工艺。
（
3
）确定
需要做到几点：
（一）增强项目的预见性，减少风险性。
1.
临床与市场需要什么
不宜①感冒药②急性咽炎③
宜①糖尿病的并发症，如糖尿病所致的视网膜病变。
2.
是否重复？
受教育水平相当，思路相同。
3.
研究水平：
①合理测定项目数目及薄层项数
②
5
年后的
市场临床需要
③工艺水平
提取上
提取有效成分或组分。
中药、天然药物注册分类及申报资料要求
1
本附件中的中药是指在我国传统医
药理论指导下使用的药用物质及其制剂。
2
< br>本附件中的天然药物是指在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。
（一）注册分类
< br>1
、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂。
2
、新发现的药材及其制剂。
3
、新的中药材代用品。
4
、药材新的药用部位及其制剂。
<
/p>
5
、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效
部位及其制剂。
6
、未在国内上市销
售的中药、天然药物复方制剂。
7
、
改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。
8
、改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。
9
、仿制药。
（二）注册分类说明
注册分
类
1
—
6
的品种为新药，注册分类
7
、
8
按新药申请程序申报。
1
、
“
未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物
质中提取的有效成分及其制剂
”
是指国家
药品标准中未收载的从植物、
动物、
矿物等物质中提取得到的
天然的单一成份及其制剂，
其
精品文档交流
单一成份的含量应当占总提取物的
90%
以上。
2
、
“
新发现的药材及其制剂
”
是指未被国家药品标准或省、
自治区、
直辖市地方药材规范
（统
称
“
法定标准
”
）收载的药材及其制剂。
3
、
“
新的中药材代用品
”
是指替代国家药品标准中药成方制剂处方中的毒性药材或处于濒危
状态药材的未被法定标准收载的药用物质。
< br>4
、
“
药材新的药用部位及其制
剂
”
是指具有法定标准药材的原动、
植物新的药用部位及其制
剂。
5
、
“
未在国内上市销售的从植物、动物、矿
物等物质中提取的有效部位及其制剂
”
是指国
家药品标准中未收载的从植物、
动物、
矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效部位
及其制剂，其有效部位含
量应占提取物的
50
％以上。
6
、
“
未在国内上市
销售的中药、天然药物复方制剂
”
包括：
6.1
中药复方制剂；
6.2
天然药物复方制剂；
6.3
中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。
中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方。
主要包括：
来源于古代经典名方的中药复方制
剂、主治为证候的中药复方制剂、主治为病证结合的
中药复方制剂等。
天然药物复方制剂应在现代医药理论指导下
组方，其适应症用现代医学术语表述。
中药、
天然药物和化学药品组成的复方制剂包括中药和化学药品，
天然药物和化学药品
，
以
及中药、天然药物和化学药品三者组成的复方制剂。
7
、
“
改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂
”
是指不同给药途径或吸收部位之
间相互改变的制剂。
8
、
“
改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂
”
< br>是指在给药途径不变的情况下改变剂
型的制剂。
9
、
“
仿制药
”
是指注册申请我国已批准上市销售的中药或天然药物。
（三）申报资料项目
综述资料
1
、药品名称。
2
、证明性文件。
3
、立题目的与依据。
4
、对主要研究结果的总结及评价。
5
、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。
6
、包装、标签设计样稿。
药学研究资料
7
、药学研究资料综述。
8
、药材来源及鉴定依据。
9
、药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）技术、产
地加工和炮制方法
等。
10
、药材标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。
11
、提供植、矿物标本，应包括花、果实、种子等。
12
、生产工艺的研究及文献资料，辅料来源及质量
标准。
13
、化学成份研究的试验资
料及文献资料。
14
、质量研究工作的试验资料及文献资料。
15
、药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。
16
、样品检验报告书。
精品文档交流
17
、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。
18
、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。
药理毒理研究资料
19
、药理毒理研究资料综述。
20
、主要药效学试验资料及文献资料。
21
、一般药理研究的试验资料及文献资料。
< br>
22
、急性毒性试验资料及文献资料。
23
、长期毒性试验资料及文献资料。
24
、过敏性（局部、全身和光敏毒性）
、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激
性、依赖性等主要与局部、全身给
药相关的特殊安全性试验资料和文献资料。
25
、致突变试验资料及文献资料。
26
、生殖毒性试验资料及文献资料。
27
、致癌试验资料及文献资料。
<
/p>
28
、动物药代动力学试验资料及文献资料。
临床试验资料
29
、临床试验资料综述。
30
、临床试验计划与方案。
31
、临床研究者手册。
32
、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。
33
、临床试验报告。
中药制剂的研究工艺研究
制剂研究的重要性
（一）制剂是联结中医与中药的桥梁。
（二）制剂研究是中药新制剂的基础和目的。
（三）制剂是中成药行业效益的保证
制剂筛选内容与程序
药味
处方筛选
各药味间用量比例
日服剂量
临床适应症
剂型筛选
质量稳定性
生产可行性
经济有效性
（成本低廉，销售量大，利润值高）
工艺筛选
工艺路线（根据所选剂型，处方各药味性质
及工厂的技术设备条件等因素选择）
粉碎药物
前处理
粉碎
粉碎程序
粉碎方法及工艺条件
工艺条件
细分收率
提取
提取药物
提取方法
提取需要的溶媒种类用量
精品文档交流
分离杂质
方法
浓缩
设备
干燥
工艺条件
制剂成型
质量标准
方法
辅料的种类，用量，用法
成型工艺条件
包装选择
内包装容器的材料，结构，形状，规格。
标签设置
说明书拟订
稳定性试验，药理，药效毒理
及临床试验用药
中试
考核修改工艺
配套设备
初步核算成本
临床试验用药的制剂工艺
生产用制备方法
处方筛选
一
.
处方选择
现状
汤剂：
中医师根据临床上的辨证论治
，
针对每位单独病人的处方，
总是要随证加减。
成药：适用范围广，必须更具有规律性和普通性。
应该：
1.
注意对新药材品种的开发和利用。
中药
10000
种以上，
现在
300
种药材，
如只对
此
300
种进行研究，难于创新，
尚未
开发利用
的产品是开发的着力点。
银杏叶
绞股蓝
灵芝、红景天、沙棘、两面针、雷公藤
2.
注意对常用新药品种潜在功用的开发和利用。中药成分复杂，一味药有很多种功效
，应该
发现药材的潜在用途开发利用。
如三七，一般功效，活血；止血和止痛作用。
新用途：补益增强。
葛根，一般功效，解表，生阳，生津等功效。
新用途：主治心脑血管疾病，颈椎病。
另外，菌花、桑寄生、淫羊藿、益母草、五味子。
3.
注意对古方的精简化裁。从多药方中优选良方研制新药。
如苏合香丸
共
15
味中药组成。
减
去原方
2/3
药味，由苏合香、冰片、乳香、檀香及青木香
冠心苏合丸
又减去乳香、檀香及木香
研制成为只
有
2
味药的苏冰滴丸。
4.
注意根据不同证型，发挥中药同病异治特长与优势。
同病异治：不同疾病，只要证型相同选用同一治法和方剂。
<
/p>
如高血压、神经官能症、更年期综合症，均表现为肝炎内盛肝阳上亢，症状见眩晕，头痛，
心烦，脉弦。
龙胆泻肝丸
天麻钩藤
清肝平肝。
同病异治，辨证。
精品文档交流
二
.
筛选内容
（一）药味筛选
1.
配伍应严紧：
①药味多并不表示都符合中医理论君、臣、佐、使要明确
党参、炒白术、茯苓、甘草组成的四君子汤
党参：甘温，补气益中。
白术：健脾燥湿。
茯苓：渗湿健脾。
甘草：和中。
主治脾胃气虚，胃肠功能虚弱。
②处方药味的多少并不与其疗效高低成正比。
天花粉注射液：
原为民间验筛选。
原为
8
味药有天花粉和牙皂作用慢注射剂除去牙皂天花粉
蛋
白配制成注射液。
③药味过多
常常给制剂研究带来困难。
药物之间的拮抗作用
a.
黄连与黄芩共煎，小檗碱与黄芩苷发生。
b.
成分多，干扰大，又难于排除，薄层鉴别效果差。
c.
有效成分损失多，含量低，含量测定难度增大。如方中即有当归又有川芎，测定阿魏
酸时两味药皆有。
d.
药味多。组织原料难度大，常给投产带来困难。
2.
用药要准确。
（二）剂量的筛选
1
．剂量的含义
剂量系指药物用于机体发生特定生物效应而产生治疗作用所用
的成人一日
平均量。
剂量是药性和药量的基础，如果少
于这个剂量，一般就不能产生治疗效果，如果加大用
量到某一程度，能引起中毒现象，<
/p>
“
中毒量
”
，如
果在加大
“
致死量
”
< br>，
“
极量
”
就是指剂量的最
大限度，已接近中毒量。
2
．中药复方中各药的用量
（
1
）重要性：
a
产生协同作用以增强临床疗效，用药时充分利用
b
相互拮抗而抵消，削弱原来的功效
如寒药，过分苦寒，为防伤正气配以温热药以克之。
c
相互作用而能减轻或消除原有毒
性或副作用，应用毒性药或剧烈药时必须
考虑。
d
一些本来单用无害的药物却因相
互作用而产生毒性或副作用，属于配伍禁
忌，原则上不用。
<
/p>
左心丸：黄连
6
份，吴茱萸
1
份组成，清除肝炎，降逆止呕
< br>反左金丸：黄连
1
份，吴茱萸
6
份，温湿散寒，疏肝止痛作用
“
剂量是中医不传之谜
”
< br>中国药典收载的保密品种中，如牛黄降压丸，定坤丹，国公酒，龟苓集，麝香保心丸。
（
2
）中医处方配伍用量的一般原则
<1>
方中君臣佐使要用粮依次成规律性减少，一般君，臣，佐，使
<2>
方中各国药用量相等
<3>
方中主要用量小于其他药味的用量，多见于细贵药
3
．日服量
精品文档交流
（
1
）确定有效剂量
金银花
20g
连翘
20g
薄荷
12g
荆芥惠
8g
淡豆豉
10g
牛芳工
12g
桔梗
12g
淡竹叶
8g
甘草
10g
治疗发热头痛，咽喉疼痛
；如将其改为丸剂，疗效不好。原方每次
37g
，丸剂
9g
。
（
2
）确定安全剂量
含马
钱子药方：治疗量与中毒剂量接近。
5
～
10g
时可中毒；
30g
可致死。<
/p>
（
3
）明确用
途与剂量
三
剂量的筛选方法
目的：找出适应不同地区，不同人群使用的安全有效剂量。
（一）影响中药复方制剂剂量的主要因素
1.
处方
（
1
）针对病人（身体素质，疾病轻重以及性别年龄等）
（
2
）季节与地域<
/p>
（
3
）学派观
点
2.
药物
（
1
）药材的质量
例
槐米中芦丁的含量。河南陕
西产的最高
23%
，四川产
10%
。
（
2
）炮制方法：如黄芩具有抗菌作用
冷水浸黄芩。
黄芩苷
与酶存在于相异细胞中，
当冷水浸泡是苷酶相遇。
黄芩苷和汉黄
芩被酶水解，
产
生葡萄糖醛酸和
2
种苷元。
其中黄芩苷元是一种邻位三羟基黄酮，
本身不稳定，
容易被氧化
而产绿。蒸煮时由于高温先杀酶，
使苷不被水解，而保留在饮中。
（
3
）制剂加工
①
提取加工
②
成型加工
（
4
）给药时间与方法
口服
静脉
昼夜
时辰
（二）筛选方法
1.
文献资料
2.
化学方法：测定主要成分的方法
3.
药理方法
剂型筛选
一、剂型与药物疗效的关系
（一）剂型对中药剂型稳定性的影响
注射剂观察项目：鉴别澄明度，
PH
值，无菌，热源，溶血，刺
激性，含量。
片剂观察项目：鉴别硬度，崩解时限，含量测定。
如
由川芎、当归、黄芪、何首乌制成剂型与稳定性关系。
< br>
制成
汤剂：
易破坏
口服剂：
黄芪和何首乌放置形成粘壁
的沉淀，含量降低。
散剂：
易吸潮发霉。
浸膏剂：
崩解太缓慢。
应制颗粒剂
（二）剂型对有效成分的溶出及吸收的影响
< br>给药途径：经口，舌下，注射，皮肤，结膜，眼，鼻腔，呼吸道，直肠，阴道，尿道。
1.
口服经肝首过效应
2.
起效时间，达峰时间，作用强度不同。
静脉〉吸入〉肌肉〉皮下〉直肠或舌下〉口服〉皮肤
精品文档交流
二、剂型选择的原则和依据
（一）根据医疗防治的需要
如黄连上清口胶
[
功能主
治
]
清热通便，散风止痛。用于牙龈肿痛，口舌生疮。
[
口胶
]
存在问题：牙痛
口胶不利
苦
口服不利
（二）根据药物及有效成分
不宜做成口服液
1
难溶性的药物
2
含挥发油较多的方药
3
具特殊臭味的药物
4
苦味重的方药
5
含油脂较多的方药
6
有效成分在水中不稳定的方药
（三）根据处方规定的日服剂量
中药复方水煎液除杂工艺效果欠佳，收率较高。
乙醇回流提取收膏率
20% ~30%
要做成胶囊或片剂，
处方量一般不能超过
30g
，
而处方口服
量在
60g<
/p>
左右易做成颗粒丸剂。
（四）根据工厂技术水平和生产条件
工艺路线的选择
一、
工艺路线选择的依据
（一）药物性质
如含附子药物，因附
子甲乌药头碱，乌头碱双酯型生物碱为其有毒成分，
较长时间
在水中
加热使之降解，以消除毒性。
如含黄芩苷，用水提黄芩时，沸水投料，将药材中的酶先灭活。
若工艺路线为共同投料，在
70
℃以下
温水中酶、苷相遇，黄芩苷被水解，黄芩苷含量减少。
（二）剂型需要
1
颗粒剂、片剂、胶囊剂等固体制剂
2
口服液
3
注射液
（三）生产可行性及成本核算的需要
总结
：实例
[
补元膏
< br>]
[
处方药物
]
党参、生地、熟地、肉桂、火麻仁、沙参、黄精、大枣、阿胶
、共
2000g
工艺路线的确定
剂型：
煎膏剂应以水为溶媒，对方中药物提取药物的性质：
火麻仁含
30%
脂肪油；肉桂含桂皮醛挥发
油；阿胶为提取物；大枣根据传统用药取其
泥，其余药物含糖类等水溶性成份，水煎。<
/p>
工艺条件的选择
1
工艺条件研究的原则
2
药材的净选与炮制
一、工艺条件研究的原则
（一）研究工作要有系统性
先工艺
药理
临床
（二）试验用原料要保持一致性
1.
基元品种
2.
药用部位
精品文档交流
3.
产地
4.
采收季节
5.
加工
6.
规格等级
7.
主要有效成份
?
1
、要按工艺路线确定的顺序，依先后次序进行。
?
2
、对每个环节主要因素进行研究
?
3
、每个
因素进行三水平或更多水平的比较研究
二、药材的净选与炮制
（一）净洗
（二）炮制加工对药物成分及疗效成分的影响
1.
炮制对药物理化性质的影响
(1)
对含生物碱类药物的影响：常用醋、黄酒和白酒。如醋制延胡
索
酒具稀醇性
(2)
含苷类药物的影响
常用炮、晒、炒
(3)
对含挥发油类药物的影响
少加热或不用火制法
(4)
对含鞣质类药物的影响
酒蒸大黄
具有缓和的泻下作用
(5)
对含有机酸
水制时，尽量少浸多润，防止有机酸流失
(6)
对含油脂类药物的影响
润肠致泻作用
(7)
对含树脂类药物的影响
(8)
对含蛋白质、氨基酸类药物的影响
三
工艺条件的筛选
（一）原料处理工艺条件的筛选
1
粉碎
粉碎方法
用三批样品考察出粉率
粉碎度
2
提取
（
1<
/p>
）溶媒选择
1
）选择依据
①被提取的主要成分及其性质
②过去用药经验：生物碱
苷
水不溶
乙醇提取
黄酮
如临床疗效好
选择水或稀醇
③生产的可行性
可操作性：松萝酸用苯做溶媒提取物纯度及收率高；但苯有毒
，易燃。
成本核算：有机溶剂价格昂贵，及设备税，设备折旧费用。
2
）常用溶媒的种类：
水最廉价，无毒。
适应性较差：调节
PH
，超声，超临界。
乙醇：不同浓度提取有效成分，杂质少。
95%
乙醇可行性较差：
1
）对药材的润湿力差
2
）难于循环利用
3
）挥发性强
流失大。
精品文档交流
-
-
-
-
-
-
-
-
-
上一篇：大学英语四级翻译高频语法考点练习题
下一篇：耕地地力等级划分