-是否
ICU; you see me
内容基于学
习兴趣不能用于临床指导，转载请附链接
及作者名称
天使综合征
上次
OOXX
过吸血鬼，
丑八怪还是万人迷？
得
出给那些委屈了几千年的吸血鬼一
个卟啉症＋狂犬病＋鼠疫？（待排）的诊断。
这次我们分析一下天使。
< br>天使有什么特点？背后有翅膀？
（那只能称作鸟人）
天使
应该是善良纯洁的化身，
面带微笑、强大有力、举止优雅
...
...
想做一个像天使一样优雅的人
么？我初
中班主任曾用学校门口卖豆腐脑的大叔为例的这样打击过幻想成为万人迷的祖<
/p>
国花花草草：
“见人就笑，
脑子差窍”。
这句老话用陕西方言说出来
（坚韧九
霄，
闹子插敲）
，
配合打豆花的大叔那个惨淡的经济状况，
一脸微笑的憨厚事实，
绝
对有说服力。
事实也再一次证明我们老祖宗经验的正确性
，
现实中，
还真的有这
样的人。他们总是微笑，绝对善良，同时
.....
都有严重的智力发育障碍。我们
把哪种总是微笑的善良天使（白痴）称作天使综合征
Angelman
syndrome
(AS)
，
天使综合征
Angelman
syndrome (AS)
，又称天使征候群、安琪儿综合症等）也
< br>叫做“快乐木偶病
Happy Puppet Disease“。病例特点是愉
快面容，一逗就笑，
手臂有木偶样动作，
肌张力低，
智力严重低下，
严重运动、
智力障碍
,
共济失调
,
肌张力低
下
,
癫痫
,
语
言障碍和以巨大下颌及张口吐舌为特征的特殊面容。
临床表
现的
特征为患者常无明显诱因的大笑。
Angelman
综合征是一
种神经遗传性
疾
病，有时患者可能就
诊于儿科或精神科。
Angelman
综
合征疾病是怎样发现的？
1965
年，英国儿科医生<
/p>
Harry Angelman
有三个智力低下，
总是微笑，
不会言语的小病人，
他在没有任何进一步实
验室检
查条件的基础下，仅仅根据临床表现发表了他的发现。后来他去
< br> Verona
的
Castelvecchio
博
物馆，看见这幅一个孩子完成木偶以后得
意的回头微笑的油
画
a Boy with a Puppe<
/p>
，一瞬间灵魂附体，将那个疾病命名为“快乐木偶病”。
后人为了
纪念，也叫做天使病（没办法，人家名字就是天使男）
对比油画和患者，确实神似，都是那种纯粹的没有杂质的快乐。
很多年以后（
1991
），他这样写信给他的朋友讲述他的发现经过：
discovery
of
illnesses.
The
saga
of
Angelman's
Syndrome
is
one
such
story.
It was purely by
chance that nearly thirty years ago
three
handicapped
children
were
admitted
at
various
times
to
my
children's
ward
in
England.
They
had
a
variety
of
disabilities,
and
although
at
first
sight
they
seemed
to
be
suffering
from
different
conditions,
I
felt
that
there
was
a
common
cause
for
their
illness.
The
diagnosis
was
purely
a
clinical
one,
because
in
spite
of
technical
investigations,
which
today
are
more
refined,
I
was
unable
to
establish
scientific
proof
that
the
three
children
all
had
the
same handicap. In view of this I
hesitated to write about them in the
medical
journals.
However,
when
on
holiday
in
Italy
I
happened
to
see
an
oil
painting
in
the
Castelvecchio
museum
in
Verona
called
.
.
.
a
Boy
with
a
Puppet.
The
boy's
laughing
face
and
the
fact
that
my
patients
exhibited
jerky movements gave me the idea of
writing an article about the three
children
with
a
title
of Puppet
Children
.
It
was
not
a
name
that
pleased
all parents, but it served as a means
of combining the three little
patients
into a single group. Later the name was changed to
Angelman
syndrome. This article was
published in 1965, and after some initial
interest lay almost forgotten until the
early eighties.
这病
Angelman
综合征在白人中发病率为
1/10000-1/40000
，他就见到
3
个，不得不说，丫的人
品是好。
目前已知引起
A
ngelman
综合征的遗传机制共有
4
种。
最常见的是
15q11-13
区
段
染色体微缺失，见于
70-75%
的
患者，多数缺失大小相
似，约
4Mb
，且断裂点相
同，多数缺失为新发的母源性
15q11-13
缺失，缺失机制与该区域上的低拷贝重
复
序列有关；其次有约
20%
的患者为编码泛素蛋
白连接酶的
UBE3A
基因
突变，
其余患者为
15
号父源单亲二体
或相关区域异常甲基化引起。
95%
以上的患者为散
发病例，但在
UBE3A
基因突变的患儿其母
亲约有
20%
可
能带有相同突变。
特别有趣的是，
染色体
15qll-13
的缺失在临床上可以引起完全不同的疾病，
Angelman
综合征和
Prader-
Willi
综合征。这也是第一个人类基因组印迹
(genomic imprinting)
的例子。当
15qll-13
缺失是由母系传递时，临床表现为
< br>Angelman
综合征（左图）；当其由父系传递时，临床为
< br> Prader- Wi]li
综合征
（右图）
AS
表现为共济失调、过度活跃、严重智障、少语、表情愉悦，（左图）
PWS
表现为肥胖、身材矮小和轻度智力发育迟缓（右图）
Angelman
综合征的典型临床特征是：严重的生
长发育迟缓和智力发
育迟缓，癫
痫发作，共济失调，语言障碍，下颚突出，张口吐舌，小头畸形，枕部扁平；
部
分患者还可出现毛发色素减少和蓝眼病等。
Angelma
n
综合征还有其特有的行为
改变即频繁出现的、
易激惹的、
不合时宜的大笑、
伴有明显的兴奋动作和手
扑翼
样运动、多动、注意力仅能短暂集中等，
但并非所有患者均表现出以上典型特
征。
Prader-Willi
PWS
综合征的典型临床特征是：在
出生前，
PWS
胎儿即可表现出
胎动减
少；
PWS
新生儿可出现张力减退，反射减弱，吸吮反应弱，吞
咽困难，及
外生殖器发育不全，
1
岁内
手脚发育在正常；患者
在
1
岁到
1
岁半后出现无法
控制的过量饮食、
向心性肥胖，
但同时伴有生长发育迟缓和智力
发育迟缓、
特征
性面容（窄长脸，杏仁眼，斜眼，大下巴）和肌
肉张力减
弱引起的模仿能力降
低；<
/p>
6
岁后，患者可出现体痒，抓后留痕，腹部出现嗅纹，嘴角含稠的
唾液，对
疼痛不敏感；青春期后因糖摄入过多引发饮食性糖尿病，青春期
发育差，大多
数患者
25-
30
岁以后死于糖尿病和心肌衰竭。
下图示
(PWS/AS)
遗传谱。
PWS
左
/AS
右
Angelman
综合征（
AS
）在白人中发病率为
1/10000-1/40000
，男女发病率无明
显
差异，
大概有
70-75%
的患者发生
15q11-13
中间约
4Mb
片段
的染色体微缺失。
95%
以上的患者为散发病例，但在
UBE3A
基因突变的患儿其母亲约有
20%
可能带
有相同突变。
Prader-Willi
综合征
(PWS)
本病呈常染色体显性遗传
，通常由于父源的
15
号染
色体长臂的
SNRPN
基因和其它未知基因缺失而导致。人群中发
病率为
1/25000
左右，
70-80%
的
PWS
患者可检出染色体微缺失。本病大多为散发，
70%-80%
的患
者有为染色体
15q11.2-q12
微缺
失，少量患者为染色体不平衡易位引
起，在部
分患者还发现有额外染色体。研究发现①父源的
15q
11.2-q12
微缺失和②母源
15q11.2-q12
单亲
二体均可导致
PWS
。
目前已在
PWS
关键区
15q12
（
大小
约
320kb
）
定位了
SNRNP
基因，
该基因在脑和中枢神经元有表达，<
/p>
其功能可能是参与脑部特
定
mRNA
剪切。
遗传印迹是指同一个遗传物质，<
/p>
由父系传递和由母系传递的表达有所不同。
这两
< br>种疾病都和神经功能失调相关。
PWS
是由
于突变导致父本印记基因在大脑
中高
表达所致，如
SNPNP
基因高表
达；
AS
是由于母本的
UBE3A
基因的缺失或受到抑
制所致，该基因编码泛素蛋白连接酶并
在脑中表达。父本表达的
SNRNP
基因的
微缺失可导致
PWS
，
而在其上游进一步缺失则可导致
AS
，
这说明这两个区域就是
印记中心所在的位置。如果缺失父
本
染色体上的
PWS
印记中心将导致
SNRNP
基
因以及附近的父本表达的等位基因被抑制，而缺失父本染色体上的
AS
< br>印记中心
则没什么变化，
但若缺失母本染色体
上的
AS
印记中心将导
致
UBE3A
被抑制而导
致
AS
。
诊断与产前诊断
临床诊断需有赖于其详细的生长发育史和新生儿神经行为检查，
FISH<
/p>
技术
可检测
SNRNP
< br>基因是否缺失，
PCR
技术可有效检出
< br>UBE3A
基因突变的患者。
PCR
< br>和甲基化检测技术可区别
PWS
和
AS
（
Angelman
综合征）。
先证者父母再次生育
时需行产前诊断，对临床疑似患者进行
Fl
uorescent in situ hybridization
(FISH)
检测
(
75%
阳性
)
，
有利于提供
遗传咨询和临床决策依据；
对携带
UBE3A
突变基因的母亲进行植入前诊断或产前诊断可早期检出胎儿，有效防
止患儿出
生。
CompGene
检测<
/p>
AS
相关基因
(GABRB3,
D15S11, D15S113)
。
Southern blot analysis is shown below.
A photograph of the ethidium
bromide
stained gel is shown in the left panel while the
Southern blot
of
this
gel
is
shown
in
the
right
panel.
In
this
situation
(see
right
panel),
a
deletion
of
maternal
origin
is
detected
in
the
affected
individual.
This
is
seen
as
a
reduced
intensity
in
the
6
Kbp
Hind
III
maternal
and
paternal
co-migrating
fragments (Lane 3) and as a complete absence of
the 6 Kbp
Hind III/Hpa II fragment
which is of maternal origin (Lane 6).
Left
and
right
panels:
Lane
1,
DNA
size
markers;
lane
2/5,
normal
control
DNA sample; lane
3/6, AS patient; lane 4/7, query AS patient.
In the example shown below, the parents
were concerned about the
recurrence
of
a
child
affected
with
AS
despite
a
very
low
recurrence
risk
in AS shown to be due
to a deletion of maternal origin or paternal
uniparental
disomy.
In
this
case,
the
AS
patient
shows
absence
of
maternal
alleles at GABRB3
and D15S113. D15S11 was uninformative. In the
current
pregnancy, normal maternal and
paternal contributions were observed at
all three loci.
研究历程
神经电生理部分我的中文背景知识很差，
这部分我不做翻译，
尽量用原文。
找了
很多很好的讲
解，作者
beckyhuang bluebacopa
chenzhiyong2008
。更多背景
资料参
见。
/bbs/post/view?bid=156&id=48
13714&sty=1&tpg=1&
ppg=1&age=0#4813714
/bbs/actions/archive/post/3546460_
1
2006
年
人类第
1
5
号染色体的分析结果（
Zody
A
KE
）对人类第
15
号染色体所做
的分析表明，
该染色体是高度分段复制的。
该染色体复制的不寻常之处是，
它们
集中在两个遥远的区域，而
不是沿染色体分布。
其中一个区域包括可引起
Prader-Willi
和
Angelman
综合症的基因删
除。复制的绝大部分都有一个共同
的祖先，
可以追溯到同一个起
源事件。
（
Nature
杂志，
2006
年
3
月
30
日
Letter
p. 671
）
a | The
imprinted gene UBE3A (ubiquitin protein ligase
E3A) lies within
the Prader-Willi
syndrome (PWS)
–
Angelman
syndrome (AS) locus. The
methylation
status of the paternal and maternal alleles are
indicated
above and below the
chromosome, respectively. The imprinting control
region (ICR) for the
PWS
–
AS locus consists of two
parts, with the more
centromeric
component
functioning
as
the
AS
ICR.
The
two
ICRs
direct
the
allele-specific expression of imprinted
genes within these regions
(indicated
by arrows; not all genes in the region are shown).
The SNRPN
(small nuclear
ribonucleoprotein polypeptide
N)
–
SNURF (SNRPN upstream
reading
frame)
gene
produces
a
long
and
complex
transcript
that
leads
to
the
expression
of
not
only
SNURF
–
SNRPN,
but
also
several
small
nucleolar
RNAs
(snoRNAs).
This
transcript
is
also
thought
to
inhibit
the
expression
of UBE3A from the
paternal allele through an antisense mechanism.
UBE3A
expression has been shown to be
regulated by MeCP2 (methyl-CpG-binding
protein 2), as UBE3A mRNA levels are
reduced in MeCP2-deficient cells.
This
downregulation
of
expression
correlates
with
a
biallelic
production
of
UBE3A
antisense
RNA
and
changes
in
chromatin
structure,
with
increased
acetylation and
methylation of H3K4 (histone 3 lysine 4), and
reduced
methylation of H2K9 at the
PWS
–
AS imprinting centre87.
This indicates
that
MeCP2
might
mediate
the
interpretation
of
imprinted
DNA-methylation
marks in this region, in combination
with other chromatin-binding
proteins.
b | MeCP2 can also regulate gene expression and
maternal
imprinting through formation
of a silent chromatin loop. The yellow and
blue arrows indicate MeCP2-interacting
sequences that have been
identified
by
chromatin
immunoprecipitation.
When
MeCP2
is
present
(left
panel), it interacts
with sequences that are near the imprinted DLX5
(distal-less homebox 5) and DLX6 genes
and define the boundaries of an
11-kb
chromatin
loop,
the
formation
of
which
is
induced
by
MeCP2
binding88.
This leads to an
integration of DLX5 and DLX6 into a loop of
silent,
methylated
chromatin,
and
represses
their
expression.
In
neurons
that
are
deficient for MeCP2 (right panel), the
chromatin in this region is
structured
into a distinct conformation that corresponds to
active
chromatin loops, which are
delimited by sequences (indicated by purple
and orange arrows) that interact with
chromatin factors. Therefore, in
MeCP2-deficient neurons, the expression
of DLX5 and DLX6 is no longer
repressed, which
results
in
the
overexpression
of
these
genes.
Part
b
is
modified
with
permission
from
Nature
Genetics
Ref.
88
?
(2005)
Macmillan
Publishers Ltd.
2 LTP
的机制
< br>（作者
bluebacopa
）
1973
年，
Bliss
等在海兔海马的单突
触传入通路上给与短串强直刺激后，使突
触后细胞的兴奋，
突触
后电位出现长达数天乃至数周的振幅增大，
这种现象称之
为长时
程突触增强（
LTP
）。从此，
LTP
受到了神经科学家的广泛重视，认为是
学习和记忆的基本神经基
础。
191983
年，科学家发现
N
MDA
（
N
—甲基—
< br>D
—门冬
氨酸）受体通道复合体在
LTP
过程中起着重要作用。关
于
LTP
的诱导和形成机
制，文献上研
究和讨论最多的是哺乳动物海马
CA1
区的
LTP
。有关机制可以简略
概括为：当突触前的传入纤维受
到高频刺激时，兴奋性
神经递质谷氨酸从突触
前膜到突触间隙，和突触后膜上的
N M D
A
受体结合，激活
N M D A
受体
，使阻
碍钙离子内流的镁离子被移除，
大量钙离子内流，
激活细胞内的一系列分子过程，
最终形成
LT
P
。