swordfish-sellout
转录因子
Sp1
对肿瘤转移的调控
闫隆鑫
，刘波
，任海军<
/p>
1
1*
2*
摘
要
转录因
子
SP1
（
transcriptio
n factor Sp1
，
SP1
）
在人体细胞中普遍表达并
参与调控细胞增殖、凋亡及胚胎发育等生理活动。实验证实
SP1
在肿瘤细胞中
存在异常表达，并积极
调控肺癌、胃癌、乳腺癌等肿瘤的转移、恶变，但对其参
与肿瘤细胞转移的机制，尤其在
不同细胞系中，
SP1
的表达量及蛋白修饰，对肿
瘤转移各阶段的影响，还不甚明确。本文整理了近期关于
SP1
参与调控肿瘤转
移的研究及
SP1
< br>的协同调控因子，藉此探究
SP1
在肿瘤监测及治疗中的
发展方
向。
?
关键词
：转录因子
SP1;
肿瘤
;
转移
0
引言
肿瘤细胞的转移意味着肿瘤恶性程度增加，
大部分肿瘤患者在临
床确诊时已
经存在肿瘤转移，
常规治疗死亡率极高；
而一旦诊断为肿瘤，
由于不能确定其是
否转移，<
/p>
往往会接受过度治疗，
因此有关肿瘤细胞转移活性的检测是肿瘤治
疗的
关键。
良性肿瘤发展为转移性肿瘤至少包括四个相互关联的
过程：
肿瘤细胞表面
黏附分子减少，
肿
瘤间粘附能力下降；
原细胞间基质分解，
并在肿瘤细胞诱导下<
/p>
重建适宜肿瘤生长的基质；
肿瘤细胞变形并生长出伪足，
通过血管、
淋巴管迁移
到特定的侵入点；肿瘤细
胞分裂增殖，在新区域生成血管，成为肿瘤组织
[1]
。转
录调控因子参与调控相关蛋白的表达，
往往存在异常表达的情况，<
/p>
在肿瘤转移过
程中起到至关重要的调控作用。
因此对肿瘤中转录调控因子的检测，
能够在早期
判断肿瘤转
移的情况并对肿瘤转移的活性加以抑制。
SP1
是人体细胞中广泛存在的转录调控因子，属于
Sp/KLF
< br>锌指家族，通常
作为主要的
GC
盒转录激活因子参与调控目标基因的表达。
SP1
的羧基端含有
三
个锌指结构，能够特异性结合
DNA
启动子的
GC
盒；
SP1
蛋白中段为其活化区，
参与调控目的基因表达以及与其他转录调控因子的结合
[2]
；
氨基端有一蛋白水解
位点，
能够引起泛素化诱导的
SP1
分解
[3]
。
SP1
在结合到目的基因启动子的同时，
可以招募其他调控因子及
SP1
本身参与表达调控，
因而与
DNA
的结合能力、
转录
调
控区活性以及
SP1
在细胞内的含量对
SP1
参与的调控有重要的意义
[4, 5]
< br>。
SP1
在肿瘤初期大量积累并积极调控肿瘤发展的各个
阶段
[6]
，
过表达的
SP1
参与诱导
肿瘤增殖、
凋
亡，
但对肿瘤转移的调控，
不同肿瘤细胞系对
< br>SP1
过表达有着不同
?
基金项目：大连市卫生局医学研究课题（
WSJ/KJC-01-JL-01
）
；中央高校基本科研
业务费（
DUT15LK16
）
；
作者单位：
1.
大连理工大学生物医学工程系，辽宁省大连市，
116024
；
2.
大连市友谊医院普外科，辽宁省大
连市，
116100
；
通信作者：任海军，
E-mail:renhaijun369@;
刘波，
E-mail: lbo@;
作者简介：
（
1996-
）
，男，本科，在读本科生，主要研究方向生物医学工程
< br>的响应。因而，本文对肿瘤转移的不同阶段，
SP1
参与
调控的机制及蛋白修饰的
情况进行分析，探究
SP1
在肿瘤治疗、预防中的新方向。
1
SP1
在肿瘤细胞中的积累
实验表明
SP1
在肿瘤形成初期大量积累并存在过表达，
进而调控肿瘤相关进
程
[6]
。
文献表明肿瘤细胞中主要有三条通路促进
SP1
的表达与累积：
低氧条件下，
SP1
的
mRNA
通过
IRES
（
internal ribozyme entry site<
/p>
）对核糖体进行招募并
快速翻译为
SP1
蛋白，
SP1
基于
IRES
的转录依赖于核仁素（
nucleolin
）的磷酸
化及
SP1
的
5
＇
UTR
对核仁素的招募
[6]
；
c-Jun<
/p>
氨基末端激酶
1
（
c-Jun
NH(2)-terminal
kinase
1
，
JNK1
）
、
热休克蛋白
90
（
Heat
shock
protein90
，
Hsp90
）
、
细胞外调节蛋白激酶（
extracellular
regulated
protein
kinases
，
ERK
）磷酸
化
SP1
的
Thr
278
、
Thr739
位点，增强
SP1
的稳定性并避免泛素化修饰诱导的分
解
[7, 8]
；
Pin1
（
prolyl isomerase1
）与
Thr739
磷酸化的
SP1
相互作用，深度磷
酸化
SP1
的
Ser720
、
Thr723<
/p>
、
Thr7377
位点，改变
SP1
羧基端结构并使
SP1
在
有丝分裂中期退出细胞核
[9]
。
除上述途径外，
类泛素相关修饰<
/p>
（
SUMO
）
的
SP1
能够招募
RNF4
作为
E3
泛素
化连接酶，<
/p>
进而诱导
SP1
的泛素化导致水解，
上文提到
JNK
诱导的
Thr278
、
Thr739
位点
磷酸化可以抑制泛素化诱导的
SP1
水解。
[10]
。同时，部分非编码
RNA
，如
miR-22
、
miR-335
、
miR-375
等
< br>[11-13]
，能够结合
SP1
的
mRNA
序列，进而抑制
SP1<
/p>
的表达。
实验表明肿瘤中
SP1
的过表达能促进肿瘤组织的增殖，
但对肿瘤转移的
影响尚不明确；
PP2A
（
prot
ein
phosphatase
2A
）能够对
SP1
进行去磷酸化并调
控
SP1
与
DNA
的结合能力
[14]
，
是否有类似的
去磷酸化机制调控
SP1
的细胞含量以
适应肿瘤转移进程还有待研究。
2
SP1
对肿瘤细胞黏附能力的影响
细
胞粘附蛋白包括钙黏素、
整合素、
选择素等多种蛋白分子。
在上皮性肿瘤
中，
E-
钙黏素（
E-cadherin
）表达的减少常作为肿瘤入
侵性增强的标志
[15]
，
E-cad
herin
的启动子包括
SP1
、
ZEB
（
zinc finger
E-box binding homeobox
）
结合位点在
内的多个转录调控区
[1]
。虽然
SP
1
能促进
E-cadherin
的表
达
[16]
，但
前列腺癌、乳腺癌等细
胞中
E-cadherin
启动子存在去乙酰化
[15]
以及甲基化
[1]
修
饰，并抑制
SP1
对
< br>E-cadherin
表达的促进。除了直接调控
E-c
adherin
的表达，
SP1
对其余
调控因子，如转录激活因子
Slug
[17]
< br>、
miR200b
[18]
等，
调控
E-cadherin
的表达起到重要作用，实验表明
SP1
可能参与其余调控因子结合
E-ca
dherin
启
动子的过程。对肿瘤中
E-cadherin
的表达
SP1
能
起到促进作用，但根据细胞基
因型不同促进程度也不尽一致。高入侵性肺癌细胞中，
SP1
表达降低并伴随着
E-cadher
in
表达降低，促进
β
连环蛋白（
β
-catenin
）核易位并发挥其相应
调
控功能
[16]
。
< br>
除
E-cadherin
外，
SP1
同样调控其他细胞粘附蛋白的表达：结肠癌、胃癌
及肝癌细胞中，
ZEB
增强
< br>SP1
的稳定性并与
SP1
协同
上调
cadherin-11
、
整合
素
α
5
的表达，提高肿瘤的入侵性
[19]
；乳腺癌细胞中，雌激素受体
α<
/p>
（
estrogen
receptor
α
）对整合素
α
5
的调控同样依赖于对
SP1
的招募
；缺氧条件下，
SP1
与低氧诱导因子
-1
（
hypoxia inducible factor-
1
，
HIF-1
）共同参与调控跨膜<
/p>
糖蛋白
CD147
的表达，同时
CD147
通过诱导其下游的
PI3K
、
MAPK/ERK
磷酸激酶
< br>通路调控
SP1
的磷酸化及其活性，
形成正反馈调控机制并促进肿瘤的转移
[20]
。
对
SP1
表达及功能的抑制能降低细胞粘性蛋白
在肿瘤中的表达，
就此而言
SP1
对肿
瘤转移起到一定程度的抑制作用；
临床数据表明高表达的
SP1
往往伴随着极差的
生存预期
[21]
，
因此
SP1<
/p>
对肿瘤表面粘附因子的调控可能并不是
SP1
参与肿瘤转移
的关键，
不过这也意味着可以通过药物激活<
/p>
SP1
对肿瘤细胞黏附因子调控，
实现<
/p>
对肿瘤转移的抑制。
3
SP1
对细胞间质重建的影响
与细胞
粘附因子不同，
细胞间质不仅抑制癌细胞的生长与转移，
还能在
肿瘤
细胞的调控下分解并重建，
使肿瘤细胞可以通过重建的细胞
间质进行转移
[22]
。
肿
瘤细胞中，基质金属蛋白酶（
matrix
me
talloproteinase,MMP
）作为主要的细胞
间
质分解酶参与细胞间质重建，实验表明其表达含量与肿瘤入侵性成正相关
[23]
。
MMP
家族中的
M
T1-MMP
、
MMP-2
、
MMP-9
是强力的细胞间质分解酶，对
SP1
的抑制
能起到降低
MMP
家族含量及抑制肿瘤细胞的迁移的作用
[23-25]
，
但现有文献只对胶
质瘤细胞进行实验分析，并证明
SP1
含量升高对应胶质瘤转移性的提升并伴随
MMP-2
表达的升高
[23]
；上文
提到，
SP1
参与调控
CD147
的表达，而
CD147
在肺癌
细胞中诱导下游
MMP
家族表达升高
[26]
。
同时通过分析酪氨酸蛋白激酶等参与
MMP
家族的调控机制，
磷酸激酶通路对
SP1
的磷酸化对其参与
MMP
家族的调控起到重
要作用
[25, 27,
28]
。
另
外
一
种
细
胞<
/p>
间
质
分
解
因
子
，
尿
激
酶
型
纤
维
蛋
白
溶
酶
原
激
活
质
（
urokinase-type plasminogen
activator
，
uPA
）及其受
体
uPAR
，在肿瘤中表
达升高并伴随
肿瘤转移能力增强
[29]
。
SP1<
/p>
对
uPA
的调控能力不仅体现在直接结合
其启动子并促进其表达，部分调控因子对
uPA
的调控也需要招募
SP1
参与
[30-32]
；
除此之外，实验发现辐射诱导的
uPA
启动子低甲基化
[33]
以及
JNK
、
ERK
等激酶通
路诱导的
uPA
表
达升高
[30]
与
SP1
参与调控密切相关。
值得关注的是，
已有实验证
明
uPAR
参与调控
uPA
表达以及下游
ERK
、
JNK
激酶通路
[34]
，
ERK
、
JNK
又通过影
响
SP1
的磷酸化
调控
uPAR
、
uPA
的表达
[29,
30]
，<
/p>
因此在肿瘤入侵性增强的过程中可
能存在有关
uPA
表达的正反馈调控机制
[35]
。
对于
SP1
参与的细胞间质分解
，
磷酸
激酶途径对
SP1
的调控起重要的作用，
相对的
SP1
表达含量在这一过程中并没有
起到主要作用，
因此
SP1
可能通过招募其他调控因子来调控细胞间质分解而不是
SP1
本身进行调控。
4 SP1
对血管生成的影响
当肿瘤生长到一定大小时，
新血管的形成既为肿瘤转移提供途径，<
/p>
同时能够
保
证
肿
瘤
继
续
生
长
。
肿
瘤
组
织
的
增
殖
、
转
移
< br>往
往
伴
随
环
氧
化
酶
-
2
（
cyclooxygenase-2
，
COX-2
）
、
< br>血管内皮生长因子
（
vascular
endothelial
growth
factor
，
VEGF
）
[36]
等的异常表达，
通过增强血管通透性
及内皮细胞活动促使血管
生成。
VEGF
的启动子包括
SP1
、雄激素受体（
androgen receptor
，
AR
< br>）
[37]
、转
化生长因子
-
β
（
trans
forming
growth
factor-
β
）
[38]
等多种结合位
点，其中五
个
SP1
结合位点有一个与
其余四个位点距离较远，
SP1
参与
VEGF
的调控可能既
通过招募其余调控因子到
VEGF
启动子，又在结合位点聚集区形成
SP1
特有的群
聚调控
[37]
< br>。
与
SP1
参与
uPA
调控类似，
磷酸激酶途径调控
< br>SP1
的磷酸化同样影响
SP1
对
VEGF
的调控能力
[39-41]
，
包括
SP1
与
DNA
的结合能力以及转录功能区的活化。
< br>有研究表明缺氧是诱导
VEGF
在肿瘤中表达的重要因素
，
COX-2
[42]
、
P53
[43]
在缺氧
状态
下诱导血管生成同样基于
SP1
对
VE
GF
的调控。
VEGF
与
COX-2
的上游蛋白表皮生长因子受体（
epidermal growth factor
recepto
r
，
EGFR
）
，
能够激活下游磷酸化通路，
并参与调控
SP1
对
COX-2
[44]
、
VEGF
[45]
启动子的绑定。同时，
EGFR
的表达同样受到
SP1
的调控
[46]
，有
趣的是
SP1
能与
HDAC
结合并参与调控
EGFR
启动子的去乙酰化，
这种去乙酰化机制可能对肿瘤中
EGFR
的
异常表达起到重要作用。抑制肿瘤血管生成是目前肿瘤治疗的热点，而
SP1
与肿瘤内微血管的密度密切相关
[47]
。
目前并不清楚
SP1
参与调控原位肿瘤生
长还是转移瘤的生长或两者均有，
但
SP1
毫无疑问是调控肿瘤组织血管生长的重
要因子，
在肿瘤转移进程中是否存在激活
-
抑制
-
激活的方式调控血管生长还有待
研究。
5
总结与展望
以往的研究中，
SP1
的过表达被认为能够
促进肿瘤的增殖和凋亡
[48]
，但在肿
瘤转移的过程中，
SP1
起到的作用尚不明确。尽管对肿瘤转
移的多个过程，
SP1
都参与调控，
但
对于肿瘤转移的关键步骤，
即肿瘤细胞的迁移，
却鲜有
SP1
参与
调控的报道。肿瘤细胞迁移包括细胞
骨架的改变以及伪足的形成等，虽然暂无
SP1
直接参与肿瘤细
胞迁移的报道，
但有研究表明
SP1
调
控
PTEN
、
波形蛋白、
转
移关联蛋白（
Metastasis-
associated
protein
，
MTA
）等与细胞骨架相关的蛋白
表达
[49-51]
，对肿瘤迁移能力的实验也显示
SP1
影响肿瘤细胞的迁移能力，可以预
见
SP1
同样参与细胞骨架等肿瘤细胞迁移的调控，
但具体机制还有待研
究。
对于
SP1
表达含量对肿瘤转移的
影响，
在部分肿瘤中，
如胶质瘤、
结肠
癌等，
抑制
SP1
的表达能降低肿瘤的
转移及入侵
[23,
49]
，
但在肠型胃癌、
肺腺癌细胞中对
SP1
的抑
制导致肿瘤入侵性增强
[16, 21,
52]
。前文提到，
SP1
存在两种调
控转录的方式：
SP1
招募
SP1
本身形成多聚体促进转录开始，
以及
SP1
招募其他调控因子并依据该转
录因子的功能进行调控
[2]
；因而对于单独存在的
SP1
结合位点，
SP1
的结合可能
不再起到促进转录的作用。
磷酸激酶通路对
SP1
的磷酸化也影响
SP1
的蛋白稳定
swordfish-sellout
swordfish-sellout
swordfish-sellout
swordfish-sellout
swordfish-sellout
swordfish-sellout
swordfish-sellout
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