青色的英文-差一点
国际肿瘤学杂志
2006
年
1
月
1
期
综述
。
肿瘤缺氧及其靶向治疗研究进展
陈文艳综述
熊建萍审校
摘要
缺氧微环境是多数实体瘤的固有
特征之一，其主要机制
在于肿瘤血管组织分布紊乱和
结构异常。
缺氧可引起细胞发生一系列适应性改变，
包括无氧糖
酵解的增强、保护性应激蛋白的
表达提高等。
研究证实，
缺氧不仅导致辐射抗拒，尤
其低传能线
密度
(LET)
的照射，也
是引起耐药
及肿瘤扩散转移的重要因素。
同时，
缺氧正逐渐成为肿瘤治疗的
一个特异性靶点，如缺氧
特异性
细胞毒药物、
乏氧细胞放射增
敏剂，
以及利用缺氧诱导目的基因
靶向肿瘤组织表达等均展现出
可
喜的应用前景。
关键词
缺氧
;
肿瘤
;
放射疗法
;
化学疗法
中
图
分
类
号
R730.5
文
献
标
识
< br>码
A
文
章
< br>编
号
1673-422X(2006)01-0008-04
正常情况下，组织内氧供能够满足细胞代谢的需
要
;
在肿瘤组织内氧供往往低于细胞的生长代谢需<
/p>
要，产生缺氧
(hypoxia
)
。缺氧不仅导致肿瘤细胞对
辐射和化疗药物的抗拒，而且促进肿瘤的恶性转化和
转移，是肿瘤预后不良的重要因素。近年来，人们利
用缺氧这一肿瘤区别于正常组织的生理特征，探索了
一些肿瘤治疗新途径，如肿瘤乏氧细胞增敏剂、乏氧
特异性细胞毒药物、缺氧靶向的基因治疗等，正在努
力使缺氧变成对肿瘤治疗有利。现综述肿瘤组织缺
氧及其产生的机制、缺氧对肿瘤治疗的不利影响以及
基金项目
作者单位
国家自然科学基金资助项目
(30300097)
330006
南昌，江西医学院第一附属医院肿瘤科
缺氧靶向性治疗等。
1
肿瘤缺氧及其分子反应
实体瘤缺氧的主要原因是肿瘤细胞增殖过快。
在正常组织内，结构和功能正常的血管系统，足以提
供充足的氧和营养物质供细胞生长代谢。除某些组
织如皮肤和软骨轻度缺氧外，正常组织内的氧分压一
般在
40mm Hg (1 mm Hg = 0. 133
kPa)
以上。快速增
长的肿瘤首先依赖于宿主血管的氧供，但这很快不能
满足肿瘤细胞的需要，当肿瘤大于
2mm
时就有
明显
的细胞缺氧。缺氧诱导血管内皮细胞生长因子
(vas-
cular endothelial growth
factor
,
VEGF)
的产生，启动肿
瘤本身的血管形成。然而，肿瘤来源的血管组织与正
常血管大有不同，首先是分布的紊乱，导致无血管区
瘤组织，其次是血管本身结构异常，表现为屈曲绵长、
动静脉短路、血管盲端、平滑肌缺如、内皮和基底膜不
连续等
;
使肿瘤血流紊乱、缓慢、灌注减少。
正常组织
内，当血流灌注不足时，血管功能会发生相应的改变，
增加血供
;
在肿瘤组织，由于结构的异常，血
管不能有
效地发生代偿反应，导致肿瘤缺氧持续存在。
在缺氧情况下，细胞发生一系列生化改变适应缺
氧，包括无氧糖酵解的增强，保护性应激蛋白的表达
提高等。后者包括一些细胞因子和生长因子，如促红
细胞生成素
(erythropoietin, EPO )
, VEGF
、糖酵解酶
等
;
转录调控因子的改变有
AP-1
、
NFKB
和缺氧诱导
因子
(hypoxia- inducible factor
1 , HIF-1)
等
[’
」
。
HIF-1
是一种异源二聚体转录因子，主要由
HIF-
la
和
HIF-1p
组成，二者都是具有螺旋一环一螺旋
(bHLH)
结构的碱性蛋白。
HIF-1
基因定位于人染色
体
14821
一
24[3[
。在
HIF-1
的
N
端具有
PAS<
/p>
和
bHLH
结构域。
< br>PAS
结构域含有
2
个长度大约
50
个氨基酸
的同源重复序列，由
His- X-X-
Asp
顺序构成。
PAS
结构域与异
二聚化有关，可能影响
DNA
的结合及转
录激活。
BHLH
结构域在许多转
录因子中介导
HIF-
1
。和
HIF-1 (3
亚基形成二聚体并与
DNA
结合，
< br>HIF-
la
和
HIF-1p
C
端都有一个或多个激活区域，主要参
与转录激活作用
[41
。
对缺氧作出应激反应的基因称为缺氧应激基因
( hypoxia response gene, HRG )
，在
HRG
中受
HIF-1 a
调控的基因则为
HIF-1
。的靶基因
。这些靶基因的
启动子或增强子内含一个或多个缺氧反应元件
(by-
poxia response elements, HRE
)
，典型的核昔酸序列为
5'-TA
CGTGC-3'
，是
HIF-1
。的
结合位点
[’
〕
。
HIF-1
的靶基因涉及肿瘤的能量代谢、血管形成、肿瘤转移、
离子代谢和儿茶酚胺代谢，主要编码以下产物
:EPO,
VEGF
、血红素氧合酶、葡萄糖转运因子
1,GAPDH,
iNOS, Cap43 ,IGF-2 ,IGF
结合蛋白、内皮素
1
、转铁蛋
白、酪氨酸经化酶及糖酵解酶如乳酸脱氢酶、烯醇化
酶一
1
和葡萄糖醛酸酶等
[6]
。活化的
HIF-1
与靶基因
上的
HIF-1
结合位点相结合，形成转录起始复合物从
而启动靶基因的
转录
[7[
。靶基因转录启动后，相应
的蛋白产物增加，这些产物在肿瘤细胞适应缺氧、能
量代谢、肿瘤血管生成及转移中起重要作用。
HRE
调节基因产物的表达数量与细胞种类、
HRE
拷
贝数
及缺氧程度有关
[s]
。
2
缺氧对肿瘤治疗的影响
2.1
缺氧与放疗
尽管人们早已认识到降低组织氧含量可以增加
对放射的抵抗力，然而直到第二次世界大战后，
Gray
等通过实验证实了缺氧是造成辐射抗拒的原因。研
究表明，缺氧几乎可以降低所有细胞的辐射敏感性，
在氧存在的情况下，细胞辐射敏感性明显升高，超过
任何一种放射增敏剂。这种氧效应存在于所有的生
物系统，不管它们的遗传背景如何。氧增比
(xygen
enhancement ratio, OER
)
，即获得相同杀伤效应时二
者所需
照射剂量的比值，正常情况下为
2.5
一
3. 0
OER
看起来数值并不大，但对某一具体的剂量来
说
细胞杀伤可以有几个数量级的差别〔
”
〕
。氧效应产生
机制在于，氧可以与辐射诱导的基本生化改变发生反
应，影响放射效应。最经典的理论是氧固定学说，电
离辐射在靶分子中诱发了自由基，如果在照射的当时
靶分子附近存在着氧，这些辐射引起的自由基将迅速
与氧结合，形成一个妨碍生物分子功能的基团。据估
计，氧固定往往发生在照射后的
10-
，一
10-2 I,s
内。如
果那时氧不存在，靶分子的自由基可能迅速通过
“
化<
/p>
学修复
”
，转
变为具有正常生物活性的分子。不同射
线的辐射效应受氧的影响程度是不同的，对于低
LET
的照射
(X
或，射线
)
氧效应最明显
;
对于高
LET
照
射
(a-
粒子
)
，有氧或无氧
时所得细胞存活曲线在同
一条线上，
OER
是
1
，即没有氧效应。中等
LET
射线