-
中
国
稀
土
学
报
JOURNAL OF THE
CHINESE RARE EARTH SOCIETY
稀土配合物抗肿瘤活性的研究进展
刘燕
1
,周轶平
1
,罗敏
1
,李玛琳
2
(1
.昆明医科大学,云南
昆明
650500
;
2.
云南中医学院,云南
昆明
650500
)
摘要
:
大量
研究表明,稀土具有一定的抗肿瘤活性,稀土与配体形成配合物后其
抗肿瘤活性强于配体
。目前,国内外研究安全、有效、可控
(
可控是什么意思?
p>
是什么可控?
)
的稀土配合物的抗肿瘤药物
已经成为热点,已研究出多种稀土配
合物并对其进行抗肿瘤机制分析。本文将对已研究出
的多种稀土配合物进行分
类,并对其抗肿瘤机制进行归纳、总结。
关键词
:
稀土配合物;
抗肿瘤;
机制
The Advance in the Research on the
Antitumor Activity of
Rare Earth
Complexes
LiuYan
1)
,ZhouYi-p
ing
1)
,LuoMin
1)
,LiMa-lin
2)
(1)
Kunming Medical University, Kunming
Yunnan
650500
;2)
Yunnan University
of
Traditional Chinese Medicine, Kunming
Yunman
650500
)
[Abstract]
Studies
have
showed
that
the
rare
earths
have
some
antitumor
activities.
The
rare
earth
complexes
exhibited
stronger
antitumor
activity
than
their ligands. Researchers have
developed a variety of rare earth complexes
of
low
toxicity,
high
efficacy
and
control
?
.
The
in
vitro
and
vivo
antitumor
activies and
mechanisms of rare earth complexes
have been studied. This paper
summarize
the
synthesis
of
rare
earth
complexes
and
their
antitumor
mechanisms.
[Key words] Rare earth complex;
Antitumor activity; Mechanism
收稿日期
:
--;
修订日期
:
--
基金项目
:
国家自然科学基金资助项
目(
H3105
)
作者简介
:
刘燕(
< br>1988-
),女,在读硕士生;肿瘤药理方向
*
通讯联系人
(E-mail:limalinb@)
中
国
稀
土
学
报
JOURNAL OF THE
CHINESE RARE EARTH SOCIETY
1975
年
, Anyhilelri
[1]
报道了氨基酸稀土配合物的抗肿瘤作用,人们对稀
土配合物抗肿瘤药物的研究日益增多。
稀土是我国特有的优势资源,<
/p>
在自然界中
广泛分布,包括元素周期表中镧系元素及其同族的钪、
钇,共计
17
种。稀土有
一定的抗肿瘤
活性,
并且稀土配合物的抗肿瘤活性要比稀土高,
毒性有所降低
[2]
。
文献报道
[3]
,在肿瘤患者组织中稀土含量高于正常组织。因此,稀土配合物资源
的广泛、
低毒和对肿瘤组织的较大亲和性使研究稀土配合物的抗肿瘤活性
具深远
的意义。
1
稀土配合物的应用与种类
稀土配合物主要应用于药物治疗和临床分子诊断。药物治疗方面:稀土与也
具抑癌活性的配体结合成稀土配合物后,
其抑癌作用往往是组分协同作用的结果
且毒性有所降低。大量的实验结果表明,稀土配合物属于低毒性物质,
比许多过
渡金属化合物和有机合成药物的毒性低,
且通过口服或
外用未发现稀土配合物在
体内积累
[4]
;临床分子诊断方面:
Ying
S
指出
[5]
钆可通过近红外荧光和磁共振作
为癌症的诊断依据。
Mauro V
指出
< br>[6]
肽类钆配合物可作为磁共振中特异性肿瘤造
影剂。
目前,稀土配合物药物治疗方面的研究备受关注,本文将现已研究出的有
抗肿瘤活性的稀
土配合物分为四大类并总结其相关机制,分别为氨基酸
Schiff
碱稀土配合物、喹诺酮类稀土配合物、吡啶和吡唑和嘧啶类稀土配合物、
黄酮醇
p>
类稀土配合物。
2
氨基酸
Schiff
碱稀土配合物的抗肿瘤活性
Schiff
碱是一
类含有亚胺基
(
C=N
)的化合物
p>
[7]
。
20
世纪
70
年代曾报道含有
Schiff
p>
碱双键的有机化合物具有一定的抗肿瘤活性,且与金属离子形成配合物
后其抗肿瘤作用有所增强
[8]
。氨基酸作为生物体内合成蛋
白质、激素、酶及抗体
的原料,
在体内的生物化学过程中起重要
作用。
若将氨基酸引入药物分子中,
药
物的脂溶性会增大
[9]
,从而药物对细胞的毒性得以缓解
p>
[10]
。孔德源等
[11,
12]
合成了
一系列邻香兰醛缩氨基酸
Schiff
碱稀土配合物。结果表明,配体的活性低于稀
土配合物的活性,
说明稀土在抗肿瘤活性中起到了重要作用。
< br>邻香兰醛缩甲硫氨
酸
Schiff
碱配合物和甘氨基酸缩邻香兰醛
Schiff
碱稀土配合物对
人急性早幼粒
白血病细胞具有不同程度的增殖抑制作用且前者抗肿瘤活性小于后者。
p>
Belal
中
国
稀
土
学
报
JOURNAL OF THE
CHINESE RARE EARTH SOCIETY
H M
等
[13]
通过荧光测定法和电子吸收光谱学法检测到稀土配合物易与小牛胸腺
DNA
结合而发挥抗肿瘤作用,有望成为新的
DNA
切
割试剂和抗癌药物,展现出潜
在的应用前景。倪瑾等
[14]<
/p>
研究结果表明,
Schiff
碱稀土配合
物能够提高肿瘤细
胞对辐射的敏感性,这一特性对放化疗修饰剂的研究具有新的探索价值
。
氨基酸
Schiff
碱稀土配合物抗癌机制:氨基酸
Schiff
p>
碱类化合物具抗肿瘤
活性,
稀土与钙离子的
半径相似,
可能会代替癌细胞中的钙离子而使
DNA
的复制
和合成受阻,从而使癌细胞死亡。氨基酸
S
chiff
碱与稀土形成配合物后可能对
DNA
有选择性断裂作用
[15]
,增强癌细胞对辐射的敏感
性,并且形成配合物后具协
同作用,对癌细胞的抑制作用增强。研究发现
[16]
稀土钬与
Schiff
碱形成配合物
后具有抗肿瘤作用,主要是因为钬与
DNA
p>
良好的亲和力作用。
等
[17]
研究
证明
Schiff<
/p>
碱稀土配合物的抗肿瘤作用因其与
DNA
结合有关。
3
喹诺酮类稀土配合物的抗肿瘤活性
喹诺酮类药物是指含有
4-
喹诺酮类母
核的合成抗菌药物。有文献将
20
世纪
90
年代后期至今生产的氟喹诺
酮类称为第四代,如莫西沙星、吉米沙星、加替
沙星等。
第三代
和第四代是当前临床上治疗细菌感染性疾患非常重要的药物。
以
喹诺酮类抗菌药物的作用机制为基础设计合成具有抗肿瘤作用的新型喹诺酮类
化合物是近
年来的热门研究
[18]
。
研究发现,
浓度为
1
×
10
-6
mol/L
钆的氧氟沙星配合物对人肝癌细胞
BEL-7402
的
抑制率高达
93.6%
;浓度为
1
p>
×
10
-6
mo
l/L
钆的环丙沙星配合物对人肝癌细胞
BEL-7402
p>
和人急性早幼粒白血病细胞
HL-60
均表
现出明显的活性,其抑制率分
别为
89.4%
< br>和
98.3%
。
而单独使用氧氟
沙星和环丙沙星对人肝癌细胞
BEL-7402
和
人急性早幼粒白血病细胞
HL-60
的增殖均没有抑
制作用,
但与稀土钆形成配合物
后表现出抗癌活性
[19]
。研究人员发现,喹诺酮类药物中含有
α<
/p>
-
酮酸结构,可以
与稀土形成配合物,以
喹诺酮为配体合成稀土配合物不仅提高了抗肿瘤活性
[20]
,
而且吸收紫外光后通过分子内能量转移可发出稀土的特异性荧光,
而
DNA
又可以
增强体系的荧光强度
,因此可作为检测
DNA
的荧光探针
[
21]
。
研究表明,
抗肿瘤药物杀死癌细胞的机制与喹诺酮类药物杀死细菌的机制相
似,即都能抑制
拓扑异构酶Ⅱ和
DNA
,形成可裂解复合物,干扰
DNA
的复制,从
而造成
D
NA
损伤
[22]
。喹诺酮类抗菌药对
革兰阴性菌的主要靶点为拓扑异构酶Ⅱ,
中
国
稀
土
学
报
JOURNAL OF THE
CHINESE RARE EARTH SOCIETY
对革兰阳性菌的主要靶点则为拓扑异构酶Ⅳ,
二者都是细胞内必须的酶。
拓扑异
构酶Ⅱ可催化
DNA
双
链断裂。
同时,
在哺乳动物体内拓扑异构酶Ⅱ是一些抗肿瘤
p>
药物的有效作用靶点之一,可以干扰
DNA
的复制。目前,
作为拓扑异构酶抑制剂
来发挥抗肿瘤作用的
p>
4-
喹诺酮类药物的研究多集中在其分子骨架
C-7
位取代基
上的修饰。
Raja
balian
等
[23, 24]
合成
了系列
4-
喹诺酮类化合物。该系列化合物对
< br>6
种人类肿瘤细胞(人乳腺癌细胞
MCF-7
、人胶质母细胞瘤细胞
A172
、人黑色素
瘤细胞
SKMEL-3
、
人口腔表皮样癌细胞
KB
、
人肺癌
细胞
A549
、
人卵巢癌细胞
A2780
)
均有良好的抗增殖活性。其中化合
物
12-16
(图
1
< br>)对肿瘤细胞
MCF-7
的抑制作
用优于阳性对照药依托泊苷。
图
1
系列
4-
喹诺酮类化合物
12-16
的化学
结构式
[23, 24]
Fig.1
4-quinolone compound series of the chemical
structure 12-16
[23, 24]
喹诺酮类药物抗肿瘤机制主要集中于以下
4
个方面
:
(
1
)抑制拓扑异构酶
Ⅱ
;
(
2<
/p>
)抗有丝分裂的细胞毒素
;
(
3
)抗肿瘤转移
;
(
4
)促进细胞凋亡,有
资料表明
[13]
,
铕配合物能够诱导
EAC
肿瘤细胞凋亡,其机制与凋亡机制有关。
通
p>
过镁合金与多种稀土的配比研究,
研究发现镧对细胞的细胞毒性非常
明显,
而钆
和钕能促进
MG63
人骨肉癌细胞凋亡
[25]
。
Soo Y L
等
[26]
通
过钇配合物对白血病细
胞的体外研究发现,
钇配合物能够不受细
胞耐药性的影响对白血病细胞起抑制作
用,并发现凋亡机制:通过对
Fas
关联的死亡结构域(
FADD
)作用,激活死亡受
体而导致细胞凋亡。
作为一类全合成药物
,
喹诺酮类药物结构中可供修饰的位点
较多,通过结构修饰与稀
土形成配合物应该能够筛选出高效低毒的抗肿瘤候选
药。
4
嘧啶、吡啶和吡唑类稀土配合物的抗肿瘤活性
中
国
稀
土
学
报
JOURNAL OF THE
CHINESE RARE EARTH SOCIETY
嘧啶、吡啶和吡唑及其衍生物具有一定的抗肿瘤活性。大量的研究表明,嘧
啶、
吡啶和吡唑及其衍生物与稀土形成配合物后其抗肿瘤活性强于配体且产生协
同效应。
4.1
嘧啶类稀土配合物的抗肿瘤活性
嘧啶(
1
,
3
-
二氮杂苯)是一种杂环化合物。嘧啶由
2
个氮原子取代苯分子
间位上的
2
个
碳形成,
是一种二嗪,具芳香性。
嘧啶类化合物及其衍生物在生
物
体内有着重要作用。
Feng
C
G
等
[2
7]
对钐及铕与氟尿嘧啶合成的稀土配合物进行研究,表明此稀土
配合物具有抗肿瘤作用。刘霞等人
[28]
以
N
3
–邻甲基甲酰基
-
p>
氟尿嘧啶为配体,与
稀土
Nd
3+
合成配合物。
N
3
–邻甲基甲酰基
-
氟尿嘧啶(
TFu
)有明确的抗癌活性,
能缓慢地释放
p>
5-Fu
,故可选择性地在肿瘤组织内将
T
Fu
转化为
5-Fu
,从而增强
靶向性。其研究结果表明,此配合物对肝癌细胞
HepG
2
的抗肿瘤活性强于配体,
由此推测配合物产生了协
同作用。
周先安等人
[29]
以氯化钐
、
2-
氨基嘧啶和钼酸钠
为原料,
p>
制备了两种新型稀土钐二元、
三元配合物。
研究结果表明,
稀土钐二元、
三元配合物对早幼粒细胞性白血病
细胞
K562
具有抑制作用,且配合物的抗肿瘤
抑制率高于配体。
并且,
在相同浓度下三元配合物对肿
瘤细胞的抑制率高于二元
配合物。
曲
建强等人
[30]
合成了
8
种
4
,
6-
二甲基嘧啶
-2-
硫代乙酸的稀土配合物。
稀土
分别为:
La
、<
/p>
Ce
、
Pr
、<
/p>
Nd
、
Sm
、<
/p>
Eu
、
Gd
、<
/p>
Tb
。研究结果显示,
8
种配合物均对人
肝癌细胞
Bel-7402
有抑制作用且强于配体。各浓度组的轻稀土
La
、
Ce
、
Pr
配
合
物和重金属
Eu
、
< br>Gd
、
Tb
配合物对人白血病细
胞
HL-60
和人宫颈癌细胞
Hela
有较
强的抑制作用且强于配体。浓度为
1
μ
mol/L
的
La
配合物和重稀土
Eu
、
Gd
、
Tb
配合物对
人胃癌细胞
BGC-823
的抑制作用强于配体。许东芳等
p>
[31]
以稀土氯化物、
2-
氨基
-4
,
6-
二甲氧基嘧啶为原料合成一类新的嘧啶类稀土配合物,
采用
MTT
法
实验证明其可促使癌细胞凋亡。
有研究表明,
氟尿嘧啶、
邻菲啰啉与稀土生成配合物对人的胃癌细胞
BGC-823
和小
鼠白血病细胞
L1210
有较强的抑制作用,而对人肝癌细胞<
/p>
BEL-7402
和人口
腔表皮样癌细胞
KB
的抑制作用较弱
[32]
。
胡智兴等人对七种稀土
(La
、
Ce
、
Yi
、
Sm
、
Dy
、
Er
、
Gd)
氟尿嘧啶配合物对六株人实体瘤细胞株
(人红细胞白血病细胞
K562
、
中
国
稀
土
学
报
JOURNAL OF THE
CHINESE RARE EARTH SOCIETY
人胃癌细胞
BGC-823
、
人肝癌细
胞
CA
、
人结肠癌细胞
HCT
)
的抑制作用进行研究。
研究结果表明,
七种稀土配合物对六株人肿瘤细胞均具有较强的抑制作用;
其中,
Yi
、
Sm
配合物对裸鼠人胃癌移植瘤的生长有显著的抑制作用,其抗肿瘤活性和
毒性与阳性对照药
5-
氟尿嘧啶相当
[
33]
。
4.2
吡啶类稀土配合物的抗肿瘤活性
吡啶
,是含有一个氮杂原子的六元杂环化合物,可以看做苯分子中的一个
(
< br>CH
)被
N
取代的化合物,故又
称氮苯。吡啶及其衍生物比苯稳定,但可以发生
亲电取代反应,
吡啶还能与多种金属离子形成结晶性络合物,
并具有一定的生物
学活性。
张永平等人
[34]
合成了六种稀土(
La
、
Nd
、
Sm
、
Eu
、
Er
、
Yi
)苦味酸盐
与
2
,
2-
二硫代二(
N-
氧化吡啶)的配合物。此配合物对人白
血病细胞
L1210
、
HL-60
p>
均有优于配体的抗肿瘤活性。其中,
La
、
Eu
、
Er
配合物对
L1210
细胞、
Eu
配合物对
HL-60
细胞均有较强的抗肿瘤活
性。王宏权等人
[35]
研究二(
2-
吡啶
基
-N-
氧化物)二硫化物(
L
)及其镧(
La
)配合物的抗肿瘤活性。其结果显示,
此配合物对
K562
、
L1210
和<
/p>
HL-60
人白血病细胞的抑制作用优于其配体。
4.3
吡唑类稀土配合物的抗肿瘤活性
吡唑,是一种杂环化合物,易发生氯化、溴化、碘化、烷基化、酰化反应,
但吡唑衍生物只能用合成的办法制得:由
1
,
3-
双酮和肼经行环合反应制得或由
烷基叠氮
物与乙炔反应制得。在医药应用上,
吡唑类化合物表现出高效、
低毒和
结构多样性的特点。
毒性实验
结果显示
[36]
稀土、钼酸、
1
p>
,
3-
二苯基
-4
-
吡唑甲醛缩异烟肼三元配
合物对白血病癌细胞
K562
具有抑制作用,
其
I
C
50
约为
25
μ
g/mL,
大于三配体单独
对癌细
胞作用的和,是三者的协同作用。证明
1
,
3-
二苯基
-4-
吡唑甲醛缩异烟
肼三元配合物对白血病癌细胞具有良好的抑制作用,其抑制作用大于任一单体。
有资料表明
[37]
,实验者利用杂环化合物、
稀土和酰基吡唑啉酮的协同作用,
使它
们三者合成稀土酰基吡唑
啉酮邻菲啰啉配合物后具有更好的促癌细胞凋亡的能
力,结果表明其具有较强的抑杀癌细
胞的作用。
嘧啶、吡啶和吡唑类稀土配合物的抗肿瘤机制可能如下:首先,稀土具有抗
-
-
-
-
-
-
-
-
-
上一篇:离子型稀土矿山开采污染物排放标准
下一篇:浅谈稀土在饲料添加剂中应用