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甲基丙二酸血症发病机制
简介
甲
基<
/p>
丙
二
酸
尿
症
，
又
称
甲
基
丙
二
酸
血
症
，
英
文
名
字
：
methylmalonic
academia,MMA<
/p>
属常染色体隐性遗传。临床主要表现为早婴期起病，严重的间歇性酮
酸中毒，血和尿中甲基丙二酸增多。根据甲基丙二酸辅酶
A
变
位酶缺陷分为完全缺
失
Mut0
和部分
却失
Mut1
型，其中最严重的是
Mu
t0
型。
认识
1
、<
/p>
甲基丙二酸尿症是遗传性有机酸代异常中最常见的疾病，
为常染色
体隐性遗
传病；
2
< br>、
本症由甲基丙二酰辅酶
A
至琥
珀酰辅酶
A
的代甲基丙二酸与琥珀酸的异构作
< br>用障碍，导致体甲基丙二酰辅酶
A
、甲基丙二酸、丙酸等
有机酸蓄积，造成一系列
神经系统损害；
3
、严重者可引起酮症酸中毒、低血糖、高血氨、高甘氨酸血症，新生儿、婴幼
儿期病死率很高；
4
、目前已发现
7
种不同的酶缺陷类型，根据
VB12
试验治疗是否有效，临床分
类为
VB12
有效型与无效型；
5
、近年来，尚发现了一些发育良好、无症状的“良性”甲基丙二酸血症；由于
患者临床表现个体差异较大，临床诊断困难，确诊需进行有机酸分析
;
6
、尿酮体测定、血气分析、血氨、血糖、心肌酶谱等一般生化
检查也有助于诊
断；
7
、对
VB12
有效型患儿采用
VB12
长期维持剂量，每周肌注
1
次
1
mg
或每天口
服
10
～
20
mg
；
8
、
对重症患儿尚应给予低蛋白、高热量饮食控制，使血、尿甲基丙二酸浓度维
持在理想围；
9
、
急性酸
中毒发作时应以补液、
纠正酸中毒为主，
必要时进行腹腔透析或
血液
透析，同时，应保证高热量的供给以减少机体蛋白的分解；
10
、甲基丙二酸尿症的预后取决于病型、发现早晚与长期治疗
三个方面，为提
高患儿的生存率与生活质量，须提高认识，早发现，早治疗。
病因分析
DOC
专业
甲基丙
二酸尿症病因复杂。遗传性甲基丙二酸尿症包括甲基丙二酰辅酶
A
变位
酶酶蛋白
(mutaseapoenzyme,mut)
缺陷及其辅酶钴胺素
(
维生素
B12)
代缺陷，
均为常
染色体隐性遗传。甲基丙二酰辅酶
A
变位酶编码基因位于
6p21
，迄今已发现
10
种
突变，
以导致氨基酸互换的错义突变为多见。
变位酶完全缺陷为
mut0
型，
部分缺陷
为
mut-
型。钴
胺素代障碍包括
5
类：两种为腺苷钴胺素
(AdoCbl)
合成缺陷，即线粒
体钴胺素还原酶
(mito2chondrialCblreductase,CblA)
缺乏，
其基因定位为
4q31.21
和线粒体钴胺素腺苷转移酶
(mitochodrialcobalaminadeno
syltransferas
e,Cbl
甲基丙二酰
CoA
变位酶的辅酶
B)
缺乏，
其基因定位为
12q24
，<
/p>
3
种为胞浆和溶
酶
体
钴
胺
素
代
异
常
所
致
腺
苷
钴
胺
素
和
甲
基
钴
胺
素
(MeCbl)
合
成
缺
陷
(CblC,CblD,CblF)
。
mut0
，
mut-
，
CblA
和
CblB
型患者临床表现类
似，仅有甲基丙
二酸尿症。
CblC
，
CblD
，
CblF
< br>型患者生化特点为甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸
血症。根据患者对维生素
B12
的治疗反应，临床可分为维生素
B1
2
反应型和不反应
型。维生素
B12<
/p>
反应型患者多为辅酶合成缺陷，
Cb1A
，
CblC
，
CblD
，
CblF
型多为维
生素
B12
反应型，
Cb1B
< br>型中半数患者维生素
B12
有效。而维生素
B12
不反应型多为
变位酶缺陷。
< br>
除上述遗传缺陷外，转钴胺素Ⅱ缺陷、慢性胃肠与肝胆疾病、长期素食、特殊<
/p>
药物治疗可导致维生素
B12
缺乏，引起
甲基丙二酸尿症。母亲长期维生素
B12
摄入
< br>不足造成胎儿维生素
B12
缺乏，不仅引起母亲恶性贫血
，亦将导致婴儿继发性甲基
丙二酸尿症，造血功能障碍，神经系统发育异常。
曾有研究调查了
173
例新生儿尿甲基丙二酸及其母亲的血浆维生素
B12
及同型
半胱氨酸浓度，证明出生
6
周新生儿尿甲基
丙二酸浓度与母亲的血维生素
B12
水平
呈负相关，与母亲血液同型半胱氨酸浓度呈正相关。
发病机制
甲基丙二酸是甲基丙二酰辅
酶
A
的代产物，正常情况下在甲基丙二酰甲基钴胺
辅酶
A
变位酶及维生素
B1
2
的作用下转化生成琥珀酸，参与三羧酸循环。甲基丙二
酰辅酶
A
变位酶缺陷或维生素
B12
代障碍导致甲基丙二酸、丙酸、甲基枸橼酸等代
物异常蓄积，琥珀酸脱氢
酶活性下降，线粒体能量合成障碍，引起神经、肝脏、肾
脏、骨髓等多脏器损伤。患者脑
组织病理分析可见脑萎缩、弥漫性神经胶质细胞增
生、星形细胞变性、脑出血、苍白球坏
死、丘脑及囊细胞水肿，均与线粒体功能不
DOC
专业
良有关。
曾有病理解剖发现患儿神经胶质细胞反应性增生，深部皮质、小脑颗粒层和胶
质细胞发育
不良，小脑、脑干、颈髓髓鞘化延迟。另有尸检发现肾脏、肺部血栓性
毛细血管病、肝脏
弥漫性脂肪变性、骨髓巨幼红细胞增生、严重胃黏膜发育不良伴
胃炎。这些表现部分为胎
儿时期代异常所致损害，部分为出生后有机酸毒性损害所
致。
临床表现
起病：
mut0
型患者起病最早，
80%
在生后数小时至
< br>1
周发病，类似急性脑病样症状，
如
:
拒乳、呕吐、脱水、昏迷、惊厥、酸中毒、酮尿、低血糖，早期死亡率极高，预<
/p>
后不良。
mut-
及
Cb1A
和
Cb1B
型患者多在生
后
1
月后发病，
Cb1C
和
Cb1D
在新生儿
期至成
年发病者均有报道，
Cb1F
报道很少。
发作诱因：
部分患者呈急性发病
或间歇性发病，发热、感染、饥饿、疲劳、外伤等应激状
态下机体能量需求增加，
高蛋白饮食、
输血等因素引起甲基丙二酸前身物质蛋氨酸、
氨酸、异亮氨酸、缬氨酸蓄积，丙戊酸、大环酯类药物导致左旋肉碱消耗，甲基丙
< br>二酸排泄障碍，引起急性代紊乱。
一般表现：
患者临床表现常无特异性
，常常被误诊为一般围产期脑损害、败血症、急慢性
脑病或脑变性病，常见喂养困难、呕
吐、呼吸急促、惊厥、肌力异常、嗜睡、智力、
运动落后或倒退，急性期可见昏迷、呼吸
暂停、代性酸中毒、酮症、低血糖、高乳
酸血症、高氨血症、高甘氨酸血症、肝损害、肾
损害，严重时脑水肿、脑出血。患
者神经系统异常各不相同，多于婴儿期出现智力、运动
落后，肌力低下，变位酶缺
陷患者常较钴胺素代异常患者神经系统损害出现早，并且严重
。少数钴胺素代异常
所致良性甲基丙二酸尿症患者可于成年后发病，甚至终身不发病。严
重患者由于免
疫功能低下，易合并皮肤念珠菌感染，常见口角、眼角、会阴部皲裂和红斑
。随着
代紊乱的控制，患者皮肤损害逐渐恢复。
其它表现：
甲基丙二酸尿症常导致多
脏器损害。患者肝脏常明显肿大，肝功能异常。骨质
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