-
摘要：
ATP
敏感性钾通道
（
ATP-
sensitive potassium channel
，
KATP
）于
1983
年由
Noma
首先
在豚鼠的心肌细胞上发现，其特征是
通道活性随胞内
ATP
浓度升高而被显
著抑制
。
KATP
通
< br>道现已证明多种组织细胞包括人的心肌细胞存在该通道，尤其在心肌缺血、室性心动过速、
心衰的情况下，
是重要的心脏保护因子，
对于指导临床
药物治疗、
靶点的选择上具有重要的
指导价值，本文将具体阐述
KATP
在心肌中的分布及生理功能。
关键词：
ATP
敏感性钾通道；电生理
特性；生理功能
分子生物学研究表明，
K
ATP
通道是两个亚基构成的复合体，即内向整流钾通道<
/p>
(inwardl
y-rectifying
potassium channel
，
Kir)
和
ATP
结台蛋白超家族成员磺酰脲类受体
(sultfo
nylurea receptor
，
SUR)
，
Kir
亚基有
Kir6.1
和
K
ir6.2
，形成通道的离子孔道；
SUR
< br>又分
为
SUR1
和
SUR2(SUR2A
，
SUR2B)
，调节
K
ATP
的功能及药物和
ATP
对通道的敏感性。不同的
K
ir
亚基和
SUR
亚基相互结合，
形成了不同组织
K
ATP
分子结构的多样性，
而分子结
构的不同又
决定了不同组织
K
ATP<
/p>
功能特征的复杂性。日前认为，心肌细胞
K
ATP
是由
Kir6
．
2
和
SUR2A
组
成；
胰腺口细胞
K
AT
P
由
Kir6.2
和
< br>SUR1
组成；
血管平滑肌
K<
/p>
ATP
由
Ki
r6.1
和
SUR2B
组成。
但
P
u
等
敲除小鼠心肌细胞
SUR2
亚基上的
NBD1
区即格列苯脲的作用位点，仍能用免疫组织化
学、共沉淀和
PCR
技术证实存在
NB
D2
和格列苯脲敏感的
K
通道，这说明
心肌细胞膜上的
K
A
TP
+
[1]
通道有不同的种类组合。
< br>K
ATP
的功能取决于
SUR
和
Kir
亚基
的分子连接方式。
Morrissey
等
研究鼠心脏
K
ATP
通道每个亚基的分布，
结果发现
< br>Kir6.1
在心室肌细胞，
[2]
1
K
ATP
的分布及电生理特性
冠状动脉平滑肌
和内皮细胞中有表达，内皮毛细血管中也有
Kir6.1
蛋白表达。
Kir6.2
主
要在心室肌和内皮细胞中表达，而平滑肌细胞中没有表达。
SUR1
在心室肌细胞表面强表达
(
但是冠脉系
统中无表达
),
而
SUR2
主要在心肌和冠状动脉血管（主要是小血管）表达。在
离体心室肌细胞
T
管中
Kir6.2
和
SUR2
共表达，在肌纤维上
Kir6.1
和
SUR1
亚基强表达。
Singh
等
通过共聚焦显微镜和亚细胞结构分离
的方法亦发现
Kir6.2 and SUR2A
大都分布
在
心肌上，大多数
Kir6.1
分布在细胞内，从而推断心肌
K
ATP
是
Kir
6.2/SUR2A
组成的低聚
体。在
T
管内是
SUR2B
占优势。尽管
Kir6.0
亚基不在个别横纹肌表达，作者推断
< br>T
小管类
似心肌
K
ATP
由
Kir6.2/SUR2B
组成，至今认为
Kir6.2
是心肌
< br>KATP
的主要成分，
Kir6.0
亚基
和相对含量较少的
Kir6.1
亚基在个别膜表面分布。
K
ATP
的主要特性有：①与细胞膜内、外
K+
浓度密切相关。
K
ATP
通道对
K
有高度的选择性
通透作用，而对
Na
的通透性极低。在心肌细胞膜，当电位为
0<
/p>
，膜内、外
K+
浓度差为
140
mmol·L
时，
K
ATP
单通道电导为
80S
。在血管平滑肌细胞膜内
K+
浓度为
120 mmol·L
，膜
外为
60 mmol·L
时，
K
ATP
单通道电
导为
130 s
，高于心肌细胞。②通道的活性受细胞内的
A
TP
浓度调节。与电压依赖型的钾离子通
道不同，
K
ATP
通道不受细胞膜电压
的调节。③
K
ATP
通
道受
G
蛋白的调节。激活细胞内的
< br>G
蛋白，可以拮抗
ATP
对通道
的抑制作用，使
K
ATP
通道开
放。
2
K
ATP
的生理功能
2.1
心肌缺血的保护因子
在正常心脏组织中，
K
ATP
通道由于细胞内高浓度
ATP
而处于抑制关闭状态，并
不参与动
作电位的形成和兴奋收缩偶联，在缺血的情况下（
[A
TP]i
较低时）
K
ATP
开放，缩短动作电位
时程，
K+
外流，加速复极，使动作电位平台期缩短，电压依赖型钙离子通道活性下降，
C
a2
-1
-1
-1
+
+
[3]
+
内流减少，抑制心肌收缩，因此作为心肌缺血的保护因素
。也就是说，外向钾电流增
多
使动作电位时程缩短，因此降低
Ca2+
内流以及细胞内
Ca2+
浓度，储存
ATP
。
K
ATP
< br>通道通过控
制胞质中
Ca
离子内
流缩短动作电位。
临床上对于急性心肌梗死的患者是否进行急
诊血管再通治疗，体表心电图的
ST
段变化
是经典的临床指征。
Li
等
发现在
Kir6.2
敲除的小鼠中，由于结扎左冠脉产生透壁前壁心<
/p>
肌梗死后，
ST
段无明显变化，
而野生型小鼠在血管结扎所致缺血性损伤后即刻产生明显的
S
T
段上升。因此
K
ATP
的功能对于临床急性心梗再灌注治疗有着一定的指导意义。
<
/p>
因此在低氧条件下，
ATP
敏感性钾通道
被激活，引起动作电位时程缩短和细胞外钾离子
蓄积，
减少钙离
子内流，
对心肌有一定的保护作用；
但过度的钾离子外流，
对心肌则有损害，
甚至诱发心律失常
，
K
ATP
持续开放，动作电位时程缩短，可
导致折返性心律失常，可能加
速心肌细胞死亡。
提示
ATP
敏感性钾通道的开放，
可能是低氧引起心肌
损伤的一种内源性机
制，
APD
缩短导
致折返性心律失常，此为
K
ATP
的二重性。
在缺血性心肌损伤中线粒
体
K
ATP
可能发挥着比质膜
K
ATP
更重要的保护作用，在缺血预
适应中发挥着终末调节因子的作用
。既往研究发现
Kir6.1
主要和心室肌线
粒体相关，使
用抗
Kir6.1
血清抗
体通过共聚焦显微镜明确
Kir6.1
亚基在细胞内的分布和心
肌结构的特点。
Singh
等发现
Ki
r6.2
也存在于线粒体中
，
线粒体<
/p>
K
ATP
通道对钾离子通道激动剂，<
/p>
如二氮嗪
和
K
A
TP
通道拮抗剂
5-hydroxydecanoate
(5-HD)
，
如尼可地尔、
吡那地
尔更加敏感，
但是对
P1075
不敏感
。而质膜
K
ATP
对
P1075
敏感。
HMR-1098
< br>为特异性的质膜
K
ATP
通道阻
滞剂。
Das
等
研究质膜
KATP
和
mitoK<
/p>
ATP
特异性阻滞剂和激动剂在冠脉堵塞之前，
< br>之间和再灌
注之后对生存率和再灌注性心律失常以及梗死面积的影响，第一组心肌
在结扎左主干
30
分
钟后出现缺血所致
心律失常，第二组在同样冠脉结扎
20
分钟后再灌注产生心律失
常。
2
组
早期静脉应用尼可地尔、吡那
地尔、
HMR 1883
（质膜
K
ATP
特异性阻滞剂）
/
尼可地尔，
HMR
1883/
吡那地尔，在缺血前和缺血时应用能够提高生存率，明显降低致死性心律失常的发生
率，
减少梗死面积。
然而在再灌注前应用上述药
物不能提高生存率，
没有抗心律失常和心脏
保护作用。
在第二组的所有亚组中梗死心肌中的坏死区有高浓度的丙二醛，
低水平的
还原型
谷胱甘肽和超氧化物歧化酶表明尼可地尔、
吡那地尔没有
明显的抗自由基功能，
因此推测线
粒体
K
ATP
通道激动剂能够使线粒体产生活性氧，
缺血预适应及抗心律失常作用。
Quindry
等
0]
[1
[9]
[
8]
[3]
[7]
[6]
[5]
[4]
试验证实这一观点，雌鼠被随机分配至
具有心脏保护的踏车运动组中或者在缺血再灌注之
前的平静状态组，运动组在缺血再灌注
之前，分别接受线粒体
K
ATP
抑制剂
（
5-HD
）或者质膜
K
ATP
(HMR1098)
抑制剂，
ECG
显示线粒体
K
ATP<
/p>
抑制剂削弱了抗心律失常作用，
而质膜
K
ATP
抑制剂
却相反。尽管在静息和活
动后线粒体
K
ATP
抑制的心脏中氧化
应激明显增强，但是在缺血和再
灌注心肌中，
内源性抗氧化物酶
活性，
超氧化物歧化酶，
过氧化氢酶谷胱甘肽过氧化物酶活
性增强，这些发现表明做为运动介导心肌保护防止缺血再灌注中，线粒体
K
ATP
提供抗心律失
常保护作用
，
更多的，
这些数据显示抗心律失常作用可能和运动后心脏氧化
还原反应平衡相
关。
2.2
室性心动过速的保护因子
触发激动是
一种激动形成的异常，细胞内
Ca2+
超载及
< br>K+
外流减少均可诱发触发激动。
很多研究表明，运动或
儿茶酚胺增高性室性心动过速与细胞内
Ca2+
超载有关。通过
离体动
物心室乳头肌及体内的研究发现，小剂量钾通道开放剂拮抗
EAD
及触发激动的形成。此外，
ATP
耗竭本身也可以抑制
Ca2+
的振荡释放、抑制肌浆网上的
钙泵摄取
Ca2+
，使
K
ATP
开放，
终止并抑制
DAD
、
EAD
致触发性心律失常。
代谢作用敏感性心肌
KATP
通过调整膜激动性以适
应儿茶酚胺压力下细胞能量需求，
< br>表明通道功能对心肌电稳定有很大作用
[11]
。
肾上腺素激动
[11]
对野生型小鼠来说，动
作电位的缩短，产生平滑的去极化曲线，没有早期后除极，而在
K
ATP
缺乏的心肌中，肾上腺素激动产生早期后除极，从而触发激动和室性心律失常<
/p>
，
K
ATP
敲除
小鼠的异常电活动和在肾上腺素刺激下产生对冠脉血流减少无关，
这种早期后除极易产生触
发活动，扰乱正常节律，产生室性早搏。
K
ATP
开放在触发激动的形成机制中，间接抑制因
L-
型钙电流增大所致
APD
的延长作用，
对心室肌细胞具有保护作用，
为
K
ATP
激动剂用于
治疗特
发性室性心动过速提供了理论依据。
< br>K
ATP
通道激动剂抑制早期后除极和折返激动，而通道
阻滞剂则相反，事实上，近期一个
对
2
型糖尿病患者的随机临床研究中发现，
格列本脲，
而不是二甲双
胍类口服降糖药，
能延
长
QT
，增加
QT
离散度
[1
3]
。在正常的动物中，这些产生触发活动和室性心律失常的诱因在
Q
T
延长的发展过程中是一个内在的危险因素，能够产生尖
端扭转室速。因此拟交感神经压力
下
K
ATP
通道不仅易化适合的功能应答，
而且能够维持钙内环境的
稳定和保护心肌电活动的稳
定性
[11]
。心脏细胞膜表面
K
ATP
在心肌缺
血中激活，促使钾外流，降低动作电位时程，除极异
质性，因此产生折返性心律失常的基
质，实际上，非选择行
K
ATP
通道拮
抗剂（格列本脲）能
阻止心肌缺血相关性心律失常，
然而，
这些非选择性拮抗剂有着重要的非心脏活性，
促使胰
岛素分泌（胰岛
B
细胞），低血糖反应，降低冠脉血流
（心肌平滑肌细胞），避免缺血预
适
应（线粒体
KATP
），降低心肌收缩功能，
< br>KATP
通道，新型复合物
HMR
1883
或
HMR 1402
能够选
择性抑制心肌质膜
K
ATP
，
这些药物加重心肌缺血相关电特性改变，
抑制恶性心律失常，
由于
K
ATP
仅在
ATP
降低时激活，因此这些药物仅在缺血组织中起作用，而对正常心
肌没有或
者仅有很小作用，因此，选择性心肌质膜
K
ATP
通道拮抗剂代表一类新型缺血后抗心律失常药
物
[12]
。
2.3
与心衰的关系
心衰综合征主要的病理变化是弥漫性心室重构，
包括心肌肥厚和纤维化
者中，左室体积增大的幅度是长期预后及心衰失代偿发生速率的预测因子
[14]
，
在高血压患
[16]
[15]
，
Kane
等发
现
K
ATP
敲除小鼠比野生型小鼠左室容积大三倍，左右房和右室壁明显肥厚。这些过度重构提
示预后不良，因此敲除编码心肌
K
ATP
中
Kir6.2
亚基的
KCNJ11
基因
,
使心脏对不良应激不敏
感，产生心肌复极损伤，激活细胞膜电压依赖性
L-
< br>型钙通道，产生细胞内钙超载，容易诱
发心衰和死亡。
编
码心脏
K
通道的基因缺损会破坏心脏耐受应激的能力，
使之易患心力衰竭。
心脏对压力的耐受需要
K<
/p>
ATP
通道对代谢变化的高度感知，以调节膜电压依赖性细胞功能
以适
应细胞能量需求，
Bienengraeber
等
[17]
+
对因患扩张性心肌病致心力衰竭和心律失常患者的
基因组
DNA
进行了研究，发现
2
人
的
K
通道在
ABCC9
发生了突变，从而改变了
K
ATP
通道的调
节亚基
SUR2A
，突变
的
SUR2A
在内源性
ATP
水解循环中存在构象的异常重构，成为异常的
K
A
TP
+
通道表型，破坏心脏耐受应激
的能力，从而易患扩张型心肌病。
研究表明
< br>[18]
在心衰的模型中，结构重构明显使能量信号
-<
/p>
通道连接分离，使代谢通路调
节因子紊乱，细胞内信号分子的分解
使
K
ATP
不恰当的识别细胞不良刺激
，不能执行维持细胞