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干粉吸入器及其进展
吸入给药的主要目的是将药物直接靶向至病灶以提高疗效、降低副作用。当前，吸入给药是治疗哮喘病的
首选途径。在
WHO
最近发布的《哮喘全球负
担》报告中指出，全球当前有
3
亿哮喘患者，而每年死于该
病的人数高达
18
万。预计到
2025
年，哮喘病患者将新增
10
亿。而吸入途径还可用于流感、肺气肿、肺
癌以及其他肺部感染等的治疗，其中
最引人注目的当是作为蛋白和多肽类药物的颇具希望的非注射给药途
径。吸入疗法主要借
助于雾化吸入器（
nebulizer
，
NEB
）
、定量吸入器（
press
ured metered-dose inhaler
，
pM
DI
）和干粉吸入器（
dry powder inhaler
，
DPI
）等器具和技术来进行（注：
在本文中
NEB
、
pMDI
和
DPI
既可以指给药器具，又可以指给药剂型）
。
1
概
述
雾化吸入器虽然问世最早，但是诸
如笨重、用药时间长、不易携带、昂贵、转运剂量变化大、需要动力供
应等缺点大大限制
了其应用。自
1956
年的
Medih
aler
问世以来，
pMDI
已经成
为使用最为广泛的吸入器，
80
％以上的哮喘患者均采用此法；
但是
pMDI
具有诸如触发与吸入协同困难、含有氟利昂作抛射
剂对臭氧
层的破坏作用等缺点。
1987
年签署的蒙特利尔条约要求逐步淘汰氯氟碳化合物
(CFC)
，
至
2005
年全面禁止
使用氯氟烷抛射剂。为此，无氯氟烷抛射剂吸入剂的开发在近年来得到了前所未有的关注，主要着重于
以
氢氟烷（
HFA
）作为抛射剂的
pMDI
和干粉吸入剂的研究上。
HFA-
134a
和
HFA
-227
的研究虽然表明是安
全的，但是其溶剂性能很差，对传统使用的表面活性
剂
(
用于助悬
)
几乎不溶，因而
HFA
很不利于解决混悬
液中药物颗粒的稳定性问题。另外，新的
pMDI
具有不同
的等效剂量，这使得医师难以作出选择，因而迫
切需要分清
pM
DI
产品的临床等效性以及减少
HFA
处方重组出现的问题。而
DPI
因不含抛射剂，越来越引
起人们的关注，其开发格外令人期待。
DP
I
是指将药物粉末装填于一药物储库中，患者通过吸入器吸气，将粉末分散成雾状后吸入
气管或肺部发
挥疗效。当前的
DPI
是
呼吸触动型，药物分散和粉雾的产生源动力来自患者的吸气。
DPI
与
pMDI
相比较
具有很多优点，
如：不需要协调配合，容易为儿童或老人所接受；不含
CFC
抛
射剂；以及没有
“Cold Freon
effect”
引起支气管痉挛；新型的
DPI
有剂量显示
窗口，随时提示患者剩余剂量；没有溶解度等问题，因而
载药量可以很高；作为固态，有
利于蛋白或肽类药物的稳定性。其中最重要的是没有氟里昂的限制及无需
协调配合，使其
越来越有替代命运不济的
pMDI
的趋势，特别是近
10
年来，
DPI
得到了
突飞猛进的发展。
不仅短期内
DPI
作
为治疗气管或肺部的局部用药是最具吸引力的，而且从长期来看，其在全身性转运生物
分
子、抗生素及基因工程药物方面具有更重要的潜在优势。
２
干粉吸入器的种类
干粉吸入器（又称
粉雾器）按剂量多少可分为单剂量（
single-dose
）
和多剂量（
multidose
）两种，其中多
剂量型又可分为厂家预分剂量型（
factory-metered
）和储库型（
patient
／
< br>device- metered
）
。
自
1971
年第一个单剂量的粉雾器
< br>Spinhaler
问世以来，粉雾器就不断朝着使用更加方便、疗效更加显著的
方向发展。随后的
20
年内，陆续出现
了更易于操作的
Rotahaler
和
Diskhaler
。
Rotaha
ler
和
Spinhaler
作
为单剂量的干粉吸入器，每次使用前必须塞入一个明胶胶囊，这对于急性哮喘、视力较差、手
抖或关节炎
患者难以使用。
4
个和
8
个剂量的
Diskhaler
的出现，在一定程度上方便了患者。早期的干粉吸入器效率较
低，如
Spinhaler
和
Diskhaler<
/p>
产生颗粒较大，快速吸入虽然能降低粒径但是增加了口咽部的沉积，而慢速
吸入又会造成解吸不完全。
但是直到
1988
年才出现了第一个真正意义上的多剂量装置－
Turbuhaler
，
它在一储库中含有多达
200
个剂
量，患者每次吸入前只需旋转一个吸入器底
部便可释放出一个剂量。它的出现对
pMDI
的有效性和方便性
形成了真正的挑战。这种储库型吸入器造价较低，但是转运剂量不准确。装置阻力增大，
流速减小，因而
喷射量或沉积性能依赖于吸气速率。
Turbu
haler
要求呼吸速度
60 L·
m
in-1
才能有效地分散药物，但是仅有
17
< br>％的慢性阻滞性气路疾病（
COAD
）患者的吸气能大于
40
L?min
-1
，这对于患有
COAD
的患者而言相当
不利，另外该装置对湿度太敏感。
Diskus/Accuhaler
于
90
年代中期进入市场，药物储库（
60
个剂量）由
双层铝箔组成一个囊泡细长带，
每个囊泡中含有一个剂量的干粉。这种厂家预分剂量型吸入器的好处是剂
量更准确、更容
易控制和防潮等，缺点是造价较高。
Discus
对吸气速度要
求不高（
30 L?min
-1
）
，即便是
5
岁的儿童也很容易达到这个速度
，它还有一个剂量计数器以便让患者知道器具里是否还剩有药物。
目前，粉雾器的使用更加方便，性能进一步得到提高。由于当前市场上的粉雾器种类繁多、我们对其常见
的吸入器进行了简要的分类和介绍，详见下表。
单剂量型
厂家分剂量型
储库型
Spinhaler?
(Fisons)
Diskhaler?
Turbuhaler?
(AstraZeneca)
Rotahaler?
(GlaxoSmithKline)
(GlaxoSmithKline)
Pulvinal?
(Chiesi)Inhalator?
(Inhalator)
Diskus/Accuhaler?
Easyhaler?
(Orion
Pharma)Cyclohaler?
(Pharmachemie)
(GlaxoSmithKline)
Clickhaler?
(Innovata
Biomed)
Flowcaps?
(Hovione)
Spiros?
(Dura)
Twisthaler?
(Schering
-
Plough)
Aerolizer?
(Novartis)
Ultrahaler?
(Aventis)Handihaler?
SkyeHaler(SkyePharma)
(Boehringer
Ingelheim)
Airmax?
(Ivax
）
Monohaler?
(Miat)
Novolizer?
(Viatris)Inhalator
Ingelheim?
MAGhaler?
(Mundipharm)
(Boehringer
Ingelheim)
SkyePharma?
(SkyePharmaAG)Eclipse? (Aventis) Taifun?
(Leiras)Monodose? (Miat)
３
DPI
的临床疗效
< br>DPI
问世已经
30
多年，其性
能不断得以改进，包括临床疗效的提高、使用的易操作化和结构的日趋简洁，
适用人群也
不断扩大。在此，为了更好的了解
DPI
的临床使用效果和今后
的发展潜能及方向，我们对当前
DPI
的使用作一详细的比较。
pMDI
作为吸入疗法的黄金标准，
其
临床使用仍然占有绝对的主导地位，
因此，
我们有必要将
DPI
与
pMDI
作
一比较；其次，
Turbuhaler
诞生较早，在
DPI
中的使用也较为广泛，将新型
的
DPI
与之比较，可以看出
DPI
的发展趋势。
3.1
DPI
与
pMDI
的比较
DPI
发展到今天，其技术已
经日趋成熟，无论是较早出现的
Rotahaler
［
1
］
、
Turbuha
ler
［
2
］还是近年来新
开发的
Easyhaler
［
3
］
、
Spiros
［
4
］
、
< br>Clickhaler
［
5
］<
/p>
、
MAGhaler
［
< br>6
］
，其疗效都可与作为黄金标准的
pMDI
（加或不加储雾罐）媲美，有的甚至高于后者。但是对于
< br>3
～
4
岁的儿童，
pMDI
转运的剂量更高、差异更
小［
7
］
，而
DPI
的使用更容易为患者所掌握［
8
］
。
3.2
几种新型的
DPI
与
Turb
uhaler
的比较
Turbuha
ler
作为一个早期问世的多剂量
DPI
，在临床上得到了广泛的应用。对于其缺点的认识，现在主要
集中于其传送药物的量严
重地依赖于患者的吸气速度。例如布地奈德通过
Turbuhaler
< br>吸入，吸入速度为
45
～
76
L?min
-1
时，相应的沉积率为<
/p>
15.6-47.2%
［
9
］
。后来开发的
DPI
不仅
大大克服了这一缺点，而且
在沉积效率或使用的方便性上等性能上都有不同程度的提高。
对比单剂量
Aerolizer
和
多剂量
Tur
buhaler
发现，二者疗效相当［
10
～
11
］
，但前者更易于操作［<
/p>
11
］
。在
释放
药量一致性上，二者存在差异。高的流速下，两种装置产生的细粉量相当，低流速下细粉量都降低；
但是
Aerolizer
比
Turbuhaler
降低幅度更小，这种差异可能与处方及吸入器雾化机制不同有关［
12
］
。另一
种单剂量吸入装置
Monohaler
与
Turbuhaler
比较，前者转运的药量不仅不依赖于患者的吸气努力程度（这<
/p>
对因重度呼吸损伤而难以达到较高吸入速度的幼儿或成年患者特别有用）
< br>，而且其较低的成本使之可替代
Turbuhaler
等
复杂的装置［
13
］
。
Diskus
的使用逐渐为广大患者所偏爱，它与<
/p>
Turbuhaler
相比，转运剂量对吸气速度的依赖性更小，
而且可
吸入的细粉量更高［
14
］
。在哮喘病儿童患者中研究呼吸速率对
Diskus
临床效果的影响发现，高的吸入速
率（
90 L?mi
n
-1
）和低的吸入速率（
30 L?
min
-1
）没有显著性差异［
15<
/p>
］
。几种慢性阻滞性肺病患者以这两
种装
置吸入，
结果也显示前者可转运更稳定的剂量而不受气流的影响
［
16
］
。
将
这两种装置与单剂量的粉雾
剂
Aer
olizer
比较发现，
Diskus
能被所有患者得以满意的使用而不受年龄和肺功能的影响［
17
］
，而
Turbuhaler
和
Aerolizer
只有在装有一个内置的吸入速度测定仪后才能被有
效使用［
18
］
。但是，也有研究
指出，
对于
7
岁以
下患有中度或重度哮喘的儿童，
通过
Diskus
或
Turbuhaler
所能达到的峰吸气速度差异
都
较大［
19
］
。
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