-
生物制剂用于治疗炎症性肠病的进展与经验
李
瑾
1,2*
，夏冰
1,2
，邓长生
1,2
近年在炎症性肠病（
inflammatory bowel
disease, IBD
）的治疗方面有了较大
的进展，主要
包括：
5-
氨基水杨酸（
5-ASA<
/p>
）等传统制剂的使用更为规范，越来
越多的新型生物制剂显现疗效
，
粪菌移植、
干细胞移植等研究也得到了更多的关
注
[1-3]
。
同时提出一
些新的治疗策略，
如个体化治疗、
达标治疗
（
target-to-treat
）
、
限时序贯治疗等
[4]
，这些逐
渐在临床上得以应用及推广。其中生物制剂的进展最
为显著，肿瘤坏死因子
-
α
（
TNF-
α
）单抗（主要是英夫利西，
inflixima
b
，
IFX
）
的应用越来越广，
经验越来越多，
还有其他
TNF
单抗如阿达木单抗
（
ada
limumab
）
、
戈利木单抗（
golimumab
）的临床研究和应用也获得了可喜的结果。另外
，还有
其他新的生物制剂也取得一些重大进展。
2012
年，中华医学会消化病学分会炎
症性肠病学组发布了《炎症性肠病诊断
与治疗的共识意见（
2012
年
·
广州）》，
进一步规范了我国
IBD
的诊疗
【
5
】
。
本文主要阐述生物制剂用于治疗
IBD
的进展
与经验。
一、生物制剂的研究及应用进展
（一）抗细胞黏附分子抗体
2013
年最令人瞩目的研究成果之一是抗细胞黏附分子抗体治疗溃疡性结肠
炎
（
ulcerative colitis, UC
）
和克罗恩病
（
c
rohn's disease, CD)
方面取得重大进展
[
6-9]
。
人源化抗整合素
IgG4
单抗（
natalizumab
）被证实对
CD
有效，包括诱导缓
解及维持缓解，是第
1
个获批用于
IBD
治疗的抗白细胞单抗，但其应用受到药
物神经毒
性的限制，需特别注意在用药前筛查
JC
病毒，用药期间要严密
监测
,
警惕进展性多灶性淋巴细胞脑病（
progressive multifocal leukoencephalopathy,
PML
）的发生
[7]
。
vedolizumab
是针对细胞
黏附分子整合素
α4β7
的异源二聚体单抗，其作用
机制与
natalizumab
相类似，
特异性结合分布于肠道的
α4β7
异源二聚体，
抑制白
细胞黏附从而发挥治疗作用，
因
其特异性作用于肠道，
因此减少了神经系统的副
1
武汉大学中南医院消化内科
2
湖北省肠病临床医学研究中心暨肠病湖北省重点实验室，武汉市东湖路
169
号，
430071
*
通讯作者：李瑾，主任医师，博士生导师
作用
。Ⅲ期临床试验证实，
vedolizumab
治疗
IBD
（尤其是
UC
）的
疗效显著优于
安慰剂，且其严重副反应与安慰剂无明显差异
[8
]
。
Etrolizumab
是针对
β7
的人源化单抗，Ⅰ期临床试验表明
etrolizumab
对中
重度
UC
具有良好疗效，且患者耐受性良好
[9
]
。
目前还有其他一些针对细胞黏附
分子的抗体正在研究中，如
AMG181
（抗
< br>α4β7
抗体）治疗中重度
UC
患者的
RCT
正在进行；
AJM300
C
（抗
α4
抗体）是
< br>一种新型口服制剂，日本一项随机双盲对照试验显示其对活动性
CD
患者有效。
上述这些进展给
IBD
< br>的临床治疗带来新的曙光
[6]
。
（二）白细胞介素受体抗体
除<
/p>
TNF-
α
外，白细胞介素（
interleukin
，
IL
< br>）在
IBD
的发病中亦占有重要地
位，因此学者们也以白细胞介素为靶点开发新的治疗药物。针对
IL-2
受体的药
物如
Basiliximab (
巴利昔单抗
)
已用于
IBD
的临床治疗。研究表
明，
UC
患者在
接受
< br>IL-2
受体抗体治疗后，
其临床症状、
内镜下表现均明显改善
【
10
】
。
但近期一
项研究发现
Basiliximab
并不能改善激素抵抗的中重度
UC
患者的疗效
【
11
】
。
Ustekinumab
是抗
IL-12/23
亚单位
p40
的单克隆
IgG1
抗体，
研究发现
Ustekinumab
【
12
】
能够诱导和维持难治性
CD
的临床应答，
并对
TNF-
α
单抗抵抗的
CD
患
者有效
。
（三）
TNF-
α
单抗
TNF-
α
单抗是目前应用最多、最广的治疗
IBD
的生物制剂，其中
IFX
是在
我国最早推广应用的
TNF-
α
单抗。
大量研究及临床使用证实
IFX
能有效改善
IBD
患者的临床症
状，促进黏膜修复和窦道闭合，
改善患者生活质量，
对于重度<
/p>
IBD
患者（尤其是
CD
合并瘘管者）的疗效明显
【
13-16
】
。荟萃分析表明，近期应用抗
TNF
制剂可能增加患者术后并发症（主要是感染），因此建议接受手术治疗的
患者尽
量延长手术与抗
TNF
制剂使用的时间间隔
【
17
】
。
阿达木单抗是目前除
IFX
以外询
证医学证据较多的
TNF-
α
单抗，已
被证实
对于中重度活动性
CD
及
UC
均有效，并且对于
IFX
抵抗或失应答的患者有效，
可作为
IFX
治疗无效或失应答的
IBD
患者的替代治疗，而且其
抗药物抗体的产
生少于
IFX
。
研究还表明与硫唑嘌呤或美沙拉嗪相比，
术后使用阿达木单抗可显
著减少回结肠切除术后
CD
患者的临床及内
镜下复发
【
18
】
。
随着
IFX
< br>临床应用经验的不断积累，人源化
TNF-
αIgG
单抗（阿达木单抗）
< br>和聚乙二醇化人
TNF-
α
抗体
Fab
片段产品
（
certolizumab pegol
）
等新一代药物的
出现以及完全人源化
TNF-
α
单抗（戈利木单抗）被批准用于诱导和维持中重度
UC
缓解，抗
TNF-
α
制剂的疗
效已越来越被认同
[18-20]
。
上述
TNF-
α
单抗尤其
IFX
均可能产生抗
TNF
-
α
单抗的抗体，
且导致疗效下
降或失应答。因此有研究者致力开发
TNF-kinoid
，它是重组人
TNF
与血蓝蛋白
< br>载体结合形成的复合物，可阻断
B
细胞对
TNF-
α
的免疫耐受，从而刺激机体自
身产生
TNF-
α
单抗，因
此可减少抗抗体的产生。
I-II
期临床研究结果表明
TNF-kinoid
对中重度
CD
患者有效，但需进一步研究验证其疗效及安全性
【
3
】
。
（四）其他
临床研
究表明，
注射重组
IL-10
对于轻中
度
CD
有一定疗效
【
< br>6
】
。
此外，
< br>有临
床研究探讨了
IL-6<
/p>
受体抗体、
IL-12p40
抗体、
JAK
抑制剂（
Tofacitinib<
/p>
）
等用于
治疗
I
BD
的可能性
【
6
】
，其结果有待进一步验证。
二、本单位应用经验及体会
本单位
自
2007
年
11
月开始应用
IFX
，迄今共应用于
67
例
IBD
患者，其中
61
例
CD
，
6
例
UC
。注射次数多在<
/p>
3
次以上，平均为
6
次，大约
1/4
的患者在
10
次以上。
应用体会：
1.
IFX
对于
CD
的疗效优于
UC
。
本中心共
6
例
UC
患者应用
IFX
，<
/p>
5
例为激
素依赖或抵抗的重度
UC
患者，
1
例为美沙拉
嗪不耐受（导致胰腺炎）
，
其中
2
例诱导缓解及维持缓解均有效，
另外
4
例均疗效欠佳，
最终
2
例行
手术治疗。
61
例
CD
患者中，
IFX
诱导
缓解率
60%
左右，
维持缓解率
50%
左右，部分患者可达到黏膜愈合及长期缓解。
< br>
2.
小肠型及单纯结肠型<
/p>
CD
优于小肠结肠型
CD
。
3.
< br>合并瘘管（包括肛瘘和肠瘘）的
CD
患者效果明显，尤其
肛瘘，相当比例
的患者肛瘘闭合且维持长期不复发。
4.
合并狭窄或梗阻则效果欠佳，<
/p>
在手术解除狭窄后再应用则效果良好，
可以
有效预防复发。
5.
未出现明显并发症前的早期病变应用效果最明显，
大部分可以达到黏膜愈<
/p>
合，维持治疗可以有效减少复发，明显改善患者的生活质量。本单位有
5
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