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胸腺素
β
4
研究的进展
摘
要：
胸腺素
β
4
是真核生物细胞中的一种主要的肌动蛋白调节因
子，广泛分布于脊椎动物和无脊椎动物的多种组织中及有核细胞中。
尽管其
分子水平的作用机制尚不明确，但胸腺素
β
4
< br>却与人类的许多
生理及病理过程密切相关。近年来对胸腺素
β
4
的研究，发现其具有
多重生物学
功能，
与组织再生、
重塑、
创伤愈合、
维持肌动蛋白平衡、
肿瘤发病与转移、细胞凋亡、炎症、血管生
成、毛囊发育、角膜及心
肌修复等密切相关。随着研究的进一步深入，胸腺素
β
4
在临床上的
潜在应用
价值将被开发，
这对于一些疾病的诊断、
治疗及预防均具有
重要意义。文中拟对近年来胸腺素
β
4
在生物学功能上所取得的进展
进行综述。
关键词
胸腺素
β
4
；肌动蛋白调节因子；伤口愈合；肿瘤转移；瘢
痕疙瘩
胸腺素
(T
hymosins)
是由胸腺产生的一种淋巴生长因子，由
Go
ldstein
和
White
于
1966
年首次从胎牛胸腺蛋白提取液中发现，
是一
组小分子多肽，
含有
40
多种组分
[1]
。
胸
腺素根据等电点不同可分为
α
、
β
、
γ
三类，其中等电点位于
5
．
0
～
7
．
0
的为
β
族胸腺素
(
β
-thymosins
，
T
β
)
。
T
β
含
40
～
44
个氨基酸，结构高度保守，相对分
子质量约为
5
000
，
广泛存在于脊椎动物和无脊椎动物中。
迄今已发现
的
T
β
成员有
15
个，人体内有
3
种，即
T
β
4
、
T
β
10
和
T
β
15<
/p>
。其中，胸
腺素
B4
分布最广泛、含量最多，占
β
族胸腺素总量的
70-80
％
[2,3]
。
近年来，
T
β
4
的生物学功能倍受人
们关注，它在许多生理和病理
活动中起重要作用。研究证明，
T
β
4
具有多重生物学功能，与组织再<
/p>
生、重塑、创伤愈合、维持肌动蛋白平衡、肿瘤发病与转移、细胞凋
亡、
炎症、
血管生成、
毛囊发育、<
/p>
角膜及心肌修复等密切相关。
目前，
人工
合成的
T
β
4
已大量用于实验中，
以探讨其在不同生理和病理活动
中的作用机
制。
1 T
β
4
的结构与分布
T
β
4
首先于
1981
年由
Low
等从胸腺中分离所得，含
43
个氨基酸，
相对分子质量为
< br>4921(
乙酰化后为
4963)
，等电点为
5.1
。人染色体上
有<
/p>
7
个
T
β
4
基因位点，
是其广泛分步的基础。
T
β
4
缺乏疏水性氨基
酸，
以单链形式存在并发挥作用。对
T
β
4
结构的描述一般以
Dan Sa
fer
模型为基础，认为其在溶液中基本不折叠；与肌动蛋白结合后，
< br>α
螺
旋含量会有所提高，但仍不折叠，而是悬挂在肌动蛋
白周边。
人脾脏、
胸腺、
肺和腹膜巨噬细胞中的
T
β
4
含量最高，
其次是脑、
肝、肾脏、
睾丸和心脏，另外，
T
β
4
还存在于非网状内皮细胞如成肌
细胞、成纤维细胞中，在血小板中高度表达
[3]
，达
2.5
～
3.0g/L
，且
可从血浆及损
伤处或脓液中分离得到，浓度甚至可达
13mg/L
[4]
，但这
些存在于细胞外的
T
β
4
来源于损伤或死亡的细
胞，
还是由特定的细胞
分泌尚不清楚。
2
T
β
4
的生物学功能及其作用机理
2.1
肌动蛋白调节因子
在绝大多数哺乳动物细胞中，
T
β
4
是主要的肌动蛋白调节因子，
其作用是使肌动蛋白处于单体的状态
[5]
。肌动蛋白在非肌肉细胞中约
占总蛋白的
10
< br>％，
是细胞机构、
细胞运动和创伤愈合所需的重要成分。
细胞中的
T
β
4
足以封闭所有的肌动蛋白。
T
β
4
的多肽链中存在
2
个螺
旋结构。
这种结构与肌动蛋白的结合有关。
因此
T
β
4
在维持细胞骨架
的动态平衡中起着重要作用。
T
β
4
是主要的肌动蛋白分离蛋白，
它可
以促进细胞中所有
G-
肌动蛋白的解离，
是活细胞中调节肌动蛋白聚合
的有效因子，
能够作为肌动蛋白结合的竞争性抑制蛋白同肌动蛋白解
聚的协调
蛋白一起共同调节肌动蛋白的多聚化和解聚
[6,7]
。肌动蛋
白
的多聚化是各种细胞运动，如趋化、神经生长运动、细胞扩散、血小
< br>板激活等所必需。
T
β
4
以
1:1
的比例与游离型肌动蛋白单体结合，
从
而抑制纤维型肌动蛋白聚合，
通过延长这一过程的解聚期，<
/p>
从而刺激
细胞运动，
并影响细胞的增殖和
分化。
也可以通过组织中的符氨酰胺
转移酶与纤维蛋白和胶原蛋
白交联，影响细胞运动。
2.2
T
β
4
促进创
伤愈合的作用
创伤愈合的关键是血管再生和再上皮化。
新生血管可为修复过程
中增殖、分化的细胞提供营养和氧气，促进伤口
处的毒性物质、坏死
细胞和组织的转运。
T
β
4
具有促进血管形成和内皮细胞分化，
< br>以及趋
化新生细胞的迁移来促进创伤愈合
[8,9]
。
血管内皮生长因子能诱导内皮细胞增值
,
促进一氧化氮释放
,
增
加血管的通透性和血管形成
,
并与伤口部位肉芽组织形成有关。
Cha
等
< br>[10]
在感染表达
T
β
4
的腺病毒细胞中发现血管内皮生长因子水平升
高，
用处理
B16
－
F10
肺癌细胞，
发现低剂量的
T
β
4
可上调血管内皮生
长因子的表达，而高剂量时血管内子表达减少。结果提示，可能通过
内皮生
长因子的水平来促进血管生成，
而过多
T
β
4
可能会抑制血管内
皮生长因子的
表达，进而影响血管的形成。
Saghizadeh
等
[11]
在糖尿病性视网膜病变模型中研究发
现
, T
β
4
能上调碱性成纤维细胞生长因子受体，
使碱性成纤维细胞生长因子的
表达升高，促进创伤愈合。
T
β
4
作为一种潜在的化学趋化因子，能够
刺激内皮细胞的迁移
[12]
，
促进角质细胞的分化、
迁移进而再上皮化
[13]
。
皮肤、角膜等组织的创伤愈合过程包括血管再生和细胞的增值、
分化、迁移以及上皮的重建和封闭创面，多种细胞参与愈合过程
中
的细胞外基质（
Extracell
ular
matrix
，
ECM)<
/p>
合成和更新。细胞间粘
附分子（
Intercellular adhesion
molecule
，
ICAM-1)
、
细胞基
质金属蛋白酶家族
( Matrix
metallopr0teinase
，
MMPs )
和层粘连
蛋白家族
(Laminin
，
LN)
是调节细胞外基质的重要细胞因子。
T
β
4
早期增强
ICAM
表达，
加速炎症反应，
保持较高的
MMP-2
< br>以利
于损伤早期加速清除坏死组织和基膜的降解；
晚期成
纤维细胞和内皮
细胞及基膜的表达有利于上皮和表皮的增殖和血管重建；早期抑制
L
N-5
的表达，
可能是直接抑制，
也可能是通过增强
MMP-2
和
MMP-14
的表
达促进<
/p>
LN-5
的清除。
有利于细胞的增值、<
/p>
分化；
晚期上调
LN-5
的表达，
促进表皮细胞的迁移
[14]
。
2.3
与肿瘤生成、转移的关系
恶性肿瘤
的发生发展、转移、播散是一个多阶段、多步骤和多因
素参与的复杂过程。
涉及到肿瘤细胞与肿瘤细胞，
以及肿瘤细胞与宿
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