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竞争性内源
RNA
（
c
eRNA
）假说：揭开
RNA
“语言”
秘密
的罗塞塔石碑
编者按：
lncRNA
（长链非编码
RNA
）是一类长度大于
200nt
，不编码蛋白的
RNA
< br>，在生物体内有
重要的调控作用。近年来，对
lncRN
A
参与的生物功能及其调控作用机理的研究越来越受到
重视。竞
争性内源
RNA
（
ceRNA
）假说，让
lncRNA
功能研究有了新的着眼
点，现在让我们
跟随生物学大牛
Leonardo Salme
na
的脚步，一起走近阅读这块
RNA
语言的“罗塞塔石碑”
。
（以下内容转载自生物医药科研联盟）
本文将提出一个新的假说，它将解
释
mRNA
、假基因、长链非编码
RN
A
（
lncRNA
）之间
如何通过
microRNA
反应元件
（
MRE
）
进行
“对话”
的。
我们假设竞争性内源
< br>RNA
（
competing
endogenous RNA
，
ce
RNA
）在转录体间构成庞大的调节网络，从而极大拓展了人类基因组遗
传信息的功能，并在病理条件下发挥重要的作用。
非编码
RNA
（
ncRNA
）的革命
低等生物如线虫与人类有许多相同的蛋白编码基因。然而，人类的基因组却是线虫的
30
倍，这提示基因组中的非编码基因对高等真核生物的复杂性有着至关重要的
影响。事实
上，
哺乳动物转录组有很大一部分并非蛋白编码基因
的外显子，
这也提示哺乳动物基因组中
“携带信息”
的比例远比之前预期的要大得多。
值得注意的是，
关于癌症基因组和转录组的
系统分析已经深刻改变了人们对非编码
RNA
（
ncRNA
）的认识。研究
已发现一些基因重排如
缺失、扩增、倒位和染色体易位除了能够影响蛋白编码基因，还能
够影响非编码基因。
尽管目前有一些研究开始关注长链非编码
RNA
（
long
noncoding RNAs
，
lncRNAs
）
和特殊
调节机制间的关系，
但对于非编码转录在基因组规模上的影响却知之甚少。
此外，
有关编码
基因的非编码功能也鲜为人知。近期一些理论和实验研究提示，
RNA
之间通过竞争有限的
microRNA
池而影响彼此的水平。在本文中，我们将描述一个系统的假说，解释编码和非编
< br>码转录组的新功能。
我们提出竞争性内源
RNA
（
competitive endogenous RNA
，
ceRNA
）
假说，<
/p>
我们将阐述它的机制，讨论目前支持该假说的实验证据，以及改变其动态平衡的后果。
总之，我们假设所有类型的
RNA
转录体都通过一种新的“语言”进行交流，这种“语
言”
的媒介就是
microRNA
结合位点
（
‘
‘
microRNA
response elements
’
’
，
或者
‘
‘
MREs
’
’
）
，
而近期实验技术的发展最终允许我们能够听到并翻译这
种语言。
ceRNA
假说的主角们
该竞争性内源
RNA
（
c
eRNA
）
假说的主角们上场了，
它们
分别是
microRNA
、
蛋白编码基
因、假基因和长链非编码
RNA
。
一）
MicroRNA
< br>：
microRNA
长约
22
个核苷酸，可与目标
RNA
部分互补结合，与
microRNA
结合的序列成
为
microRNA
反应元件
（
MREs
）
，
结合后通常会抑制目标基因的表达。
多个
mi
croRNA
能够同
时作用于一条
mR
NA
转录体上的不同
MREs
，
而且每一条
microRNA
能够抑制数百条
转录体，
因此
microRNA
调解着
数量巨大的转录组。事实上，
microRNA
和许多疾病有关
，比如癌症。
二）转录组：
蛋白编码基因。
目前已证实人类基因
组中大约有
2
万个蛋白编码基因，其中大多密布
MREs
。随着验证
编码基因转录体上的
MREs
的能力的增加，我们就越能预测
micro
RNA
依赖的调节。我么相
信通过这种预测，加上恰当的验证步
骤，将会在验证
ceRNA
假说中发挥重要的作用。
假基因。
尽管缺乏规
范的启动子，
处理过的假基因
（比如去除内含子）
可以使用近端调节元件进
行转录。事实上，假基因转录具有组织特异性，而且
能在特定病理条件下激活或沉默，
比如
癌症。
< br>重要的是，
基因和相关假基因具有序列高度保守性，
这提
示它们可被相同的
microRNA
结合。
长链非编码
RNA
。
长链非编码
RNA
（<
/p>
lncRNA
）长度为
300
到数千核苷酸不等。关于
lncRNA
的报道越来
越
多，其中部分与表观遗传学机制相关，包括
X
染色体失活特异转录本（
XIST
）
< br>，以及最近证
实的长链基因间非编码
RNA
（
linc
）
。重要的是，
最近一项使用
HITS-CLIP
技术进行
Argonaute
结合转录体全球分析发现，
micro
RNA
同样能够调节
lncRNAs
。
ceRNA
假说
-RNA
< br>间通过
ceRNA
进行对话
<
/p>
microRNAs
对负性调节基因，降低目标
< br>RNAs
的稳定性或抑制其翻译。因此，
microRN
As
通常被视作活性调节元件，而目标
mRNAs
则被视为
microRNAs
的沉默对象（图
1A
，左）
。
相反，在
2009
年，
Seitz
通过计算推测出已证实的
microRNA
结合位点能够作用于
microRNAs
，
从而调节后者的作用。
Seitz
着重
于那些低亲和力的
“
假位点
”
，
而我们则假设
“
正<
/p>
常的位点
”
是
m
icroRNA
调节的关键，
这讲更容易计算。事实上，
我们最近通过实验证实，由
于假基因序列的高度同源性，它能够编码基
因竞争
microRNA
，假基因通过保守的
< br>MREs
与
其对应的编码基因竞争
microRNA
池。竞争的结果就是
microRNA
含量减少，从而降低其作
用。
因此，
我们假设，
除了传统的
microRNA-RNA
作用方式外，
还存在反向的
RNA-microRNA
作用方式，这样编码
RNA
和非编码
RNA
就可以通过
竞争
microRNA
进行交互。在这个假说
< br>的基础上，
MREs
可看做
“R
NA
语言
”
的信使，转录体之间可通过
该信使调节各自的表达水平
（图
1B
）
。我们推测，含有越多相同
MREs
的
RNAs
之间能更有效的
“
交流
”
。重要的是，我
们
预测，这种
“
语言
”
< br>能通过
ceRNAs
对话（或者
ceRNA
网络）
，适用于整个
mRN
A
系统。
ceRNA
假说除了能解释所有非编码
RNA
的功能外，它还对<
/p>
“
编码基因必须被翻译成蛋白
才能发挥功
能
”
这一传统理论做出挑战。我们认为，
mRNA
还有额外且可预测的功能，那就
是调节其它
mRNA
。
一条
mRN
A
可能既存在非编码功能，
又存在编码功能，
< br>而且这两种功能
的作用可能并不一致，甚至可能相反，从而建立更庞大的调节网络
，产生复杂的功能，
并导
致生理和病理条件的多样性。
此外，
ceRNA
假
说能够解释
3’UTR
的调节功能。此外，
ceRNA
假说能够解释
3’UTR
的调
节功能。除了作为顺式调节元件，调节转录体的稳定性以外，
3’UTR
可能通过
microRNA
结
合反向调节其它基因表达（图
1C
）
。最近证实
3’UTR
能分别表达
在相关的编码序列和经常连
接的序列上，这一点也符合
ceRN
A
假说。同时，我们认为，所有类型的
RNA
< br>彼此之间都能
竞争
microRNA
，从而产生大规模调节网络。
图
1
ceRNA
语言基础
人们对
microRNA-mRNA
作
用方式已有足够的认识并，
但对
mRNA-
microRNA
反向作用却
知之甚少
（
A
）
mRN
As
和
microRNAs
之间的作用
可能是双向的，
因此一条
mRNA
的水
平能够影响到其
它
mRNA
的水平和活
性。
（
B
）
RNA
之间能够通过
microRNA
、
microRNA
反应元件（
MREs
）进行交流。
RNA
之间含有
的相同
MREs
数量
越多，它们之间的交流就越
“
深入
”<
/p>
。
（
C
）
RNA
的
3’UT
Rs
含有
MREs
，能够自身顺式调节
RNA
分子，也可能反式调节
miro
RNAs
的水平，从而调节其它
RNA
的水平。