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华南农业大学期末考试卷
2007
学年
第一
学期
考查科目:
病毒学
考查类型:
文献综述
题
目:艾滋病治疗方法的研究进展综述
学号:
2
姓名:郭顺钜
年级:
05
级植物保护
6
班(微生物
方向
1
班)
成绩
评阅人
1
艾滋病治疗方法的研究进展综述
摘要
:
艾滋病自被发现到现在已有二十多年,
但是一直未能找到治愈
的有效的安全的
方法,
一度造成艾滋病传染的的恐慌,
因而对艾滋病防治的研究具有重要意义。
本文将
对艾滋病的化学和生物治疗方法以及两种方法中比较常用的一些药物以及疫苗等做简
单的
综述,以便对艾滋病防治研究有更好的了解及对其展望。
关键词:
艾滋病
治疗
预防
药物
疫苗
前言
艾滋病字被发现至今,
一直是与死亡离不开,
威胁着人类的健康和生存。
目前,
全球
HIV
感染和
AIDS
患者总人数不断上升,
特别是在贫穷落后
地区,
艾滋病早已成了人们心中的死神。
就我国而言,特别是近
几年,
HIV
感染和
AIDS
传播速度相当迅猛。据专家估计,我国实际
HIV
感染者已逾
80
万,
WHO
预测,至
2010
年总数可能超过
1
,
000
万
[1-3]
。
因此,
p>
如何预防和控制艾滋病已成为我国一项刻不容缓、
复杂而长期的艰巨
任务。
寻找
有效的预防措施和治疗方法,包括化学和生物疗法<
/p>
(
重组的细胞因子,
HIV
/
AIDS
疫苗以及
基因
治疗
)
是艾滋病治疗领域首先考虑的问题。
1
化学治疗
(chemotherapy)
如同大多数疾病的治疗,
艾滋病
的化学治疗方法以药物治疗为主,
目前艾滋病的治疗药
物发展相
对较快,已有上市和临床应用的药物。
1.1
已上市的抗
HIV
药物
自齐多夫定
(Zidovudine
,
6
)
——第一个抗
HIV
药物于
1987
年被美国
FDA
获准上市后,抗
HIV
药物的研究发展相当迅速。目前,国外已
有
15
个药物上市。分别为核苷类逆转录酶抑制
剂
(NRTI)
齐多夫定、双脱氧肌苷
(ddI)
、双脱氧胞苷
(ddC)
< br>、司塔夫定
(d4T)
、拉米夫定
(3TC)
和阿巴卡韦
(abacavir)
等
。
上述
15
个抗
HIV
药物已在临床上应用,
主要用于联合治疗
HIV-1
感染和
AIDS
。除此之外,阿得福韦
(adefovir)
及耐酸且不易产生
HIV-1
抗药性的氟双脱
氧腺
苷
(F-ddA)
也具有较强的抗
HIV
作用,可望获准上市并用于临床
。
[5]
[4]
1.2
临床应用的药物
目前已进入临床应用
的抗
HIV
药物有好几种,如叠氮脱氧胸苷
(AZT)
、双脱氧胞苷
(
~za
lcita
bine
,
ddC)
p>
、双脱氧肌苷
(dideoxyinosine
< br>ddI)
可延缓
HIV
一
1
感染的临床进展,
2
而另一些抑制剂如三氮唑核苷
(r
ibovirin)
、
stavud~ne
.
(d4T)
也可明显影响
HIV
感染的进展。
一些免疫调节剂和中草药也在试用于治疗艾滋病<
/p>
(AIDS)
。由于
HIV
易产生耐药性,因此,
一些研究机梅及药物公司正在开发更新的药物,
并尝试联合用药以提高疗效。
最近用反义寡
核
苷酸
(anti-sense oligonucleotides
,
asON)
抑制
HIV
复制也已获得了初步疗效。
1.2.1
AZT
的临床应用
有临床试验证明,
AZT
可显著延长进展期
HIV
p>
感染者的生存期,用量
1500mg
。另外
,接
受
AZT
治疗者机会感染较少,<
/p>
体重更接近正常,
心理试验、
CD4
p>
细胞计数及皮试反应也较接近
正常。但
AZ
T
在
1500mg
/天剂量时有严重毒
副作用,最常见的是大红细胞性贫血粒细胞和
(macrqc
ytj~anemia)
减少症。
研
究表明,在艾滋病发生前开始用
AZT
治疗可以延缓病情进展,
延迟机会感染发生期症
状或无统症状、肿瘤的发生。但是,目前由于对
< br>AZT
的存在一些争议,对
HIV
感染者的
AZT
最
佳用药时间尚无一
致意见。
但对许多患者而言,
延长无症状期或轻微症状期也就延
长了患者
从诊断到死亡的时间。
另外,
在
AZT
治疗一段时间后可换用其它药物治疗或使用联合疗法<
/p>
。
1.2.2 ddl
ddI
是美国
FDA
批准
的用于治疗艾滋病的第二个药物,
为嘌呤双脱氧核苷类物质,
与
双脱
氧腺
(dideoxyadenosine
,
ddA)
极为类似。由于
d
dA
口服后可被胃酸分解为肾毒性物质,因
此目前只用
ddI
。
ddI
可抑
制
HIV-l
复制,而远远低于毒性浓度。目前所用的
ddI
制剂有两种,
即空腹服用的片剂和与抗酸
剂同时服用的粉剂。
ddI
的生物利用度受胃酸的影响,因此可
每
两天服用一次。
1.2.3
ddC
ddC
目前只用来与
AZT<
/p>
联合治疗
CD4*
细胞计数≤
300
/
ram
。
具有临床症状或免疫损伤指征
的
HIV
感染者。与
AZT
和
ddI
一样,
ddC
需在细胞内变为三
磷酸盐才具有活性。
治疗进展期
HI
V
感染成人的
I
期临床试验结果表明患
者体重增加,血中
I4IV-1
的
P<
/p>
抗原浓
度降低,
CD4
< br>淋巴细胞计数也稍增高。
早期的一些试验中
ddC
的用量为
0.O6
~
5.4mg
/
kg
/天,
但出现严重的疼痛性神经疾病,且发生率较高,患者难以承受。随后用较低剂量即每
< br>8
小时
0.375
~
0.75mg
,降低了神经疾病发生率
(7
~
29 )
。在
dd
C
治疗
2
~
6
周后常发生红疹和胃炎,
多数尚可坚持治疗,但这两种副作用会
逐渐消退少数病人会发生胰腺炎。初步证明,
ddC
疗
效不如
AZT
。而与
d
dI
类似,有证据表明对
ddI
耐药的
HIV
也耐
ddC
。
1.2.4
其它逆转录酶抑制剂
3
[8]
[7]
[6]
目前正在进行试验的逆转录酶抑制剂有:
stavu
dine
、去氧氟胸苷
(deoxyfluorothy
—
midine
,
F
LT)
、含碳环双去氢双去氧鸟苷
(carbocyclic
didehydrodideoxyguanosine
,
Ca
r-bovir)
和
3-
硫
(3-thiacytidine
,
3TC)
p>
,
而在非核苷酸类逆转录酶抑制剂中以
fo
scarnet
研究最多。
foscarnet
为焦磷酸盐类似物,
是一种非竞争性的
HIV
逆转录酶抑制剂。
最近研究
表明,
与
ganciclovir
相比。
< br>foscarnet
可能延长
AIDS
< br>患者生存时间。
但其疗效产生的原因还
不清楚。
foscarnet
毒性强
(
< br>主要为肾损伤、血清电解质紊乱和抽搐
)
,且需静脉注入
。
近两年来,
一些针对性更强的非核苷酸类逆转录酶抑制剂已开始用于试验性治疗
HIV
感
染者。这些化学结构独特的药物
(nevir
adine
、
pyridinones
及其他药物
)
可直接与
HIV
功能
酶结合,
抑制
D
NA
聚合。
它们与
HIV-1
的
RNA
聚合酶的氨基酸残基相互作用,
p>
但不影响
HIV-2
,
因此具有
HIV-1
特异性,
但在
体内外均可快速出现对这类药物的
HIV-1
突变株。
高度耐药性的
出现限制了这类药物的单独使用。
1.2.5 Tat
蛋白抑制剂
<
/p>
HIV
前病毒一旦整合到宿主细胞
DNA
之后,
数种细胞成分和病毒成分即帮助调节随后的病
毒基因表达。其中病毒的
tat
基因编码的小分子
蛋白质
Tat
蛋白是通过
HIV-1<
/p>
长末端重复区调
节
HIV
基因表达的强力调节子,且与细胞成分无明显同源性。
Tat
< br>蛋白可与
HIV-1 RNA
的特异
序列
Tar
结合,
增加转录水平。
Tat
与
Tar
之间的相互作用一旦消失,
病毒蛋白的产生就停止。
目前已发
现两种结构极相似的苯二氮革衍生物在体内外均可抑制
Tat
蛋
白的功能,从而抑制
HIV-1
和
HI
V-2
的复制增殖,但是此类药物有肾毒性。目前一种名为
R0
24
:
7429
的
Tat
抑制剂
已在美国进入
I
p>
期临床试验
1.2.6
蛋白酶抑制剂
HIV
蛋白酶在
HIV
装配与成熟期将聚蛋白前体
(polyprotein precursors)
裂解为成熟的
结构蛋白和酶。
HIV
蛋白酶若发生突变,<
/p>
HIV
仍可复制,但不能感染新的细胞,蛋白酶抑制剂
也可起到阻止
HIV
病毒体成熟的作用。
由于蛋白酶抑制剂作用于
HIV
复制的后期,<
/p>
因此是一类
有希望的药物。
目前已开发出
了几种蛋白酶抑制剂体外试验证明有良好的作用,
体内试验也
正
在进行。其中
R031-8959
研究得最为充分该药物对
p>
HIV-1
和
HIV-2
< br>蛋白酶均有很好的抑制作
用
,
在
很低的水平即可抑制急性慢性感染细胞中的
HIV
复制
,
但对人类蛋白酶无作用
[11]
[10]
[9]
。
。
1.3
其他抗
HIV
活性物质
从天然药物中筛选或通过计算机药物辅助设计寻找新的抗
HIV
活性物质已成为国内外
AIDS
研究领域的新热点
。
目前已经筛选出具有抑制
HIV-1
酶活性的天然药物广泛分布于菌类、
4
海藻、裸子植物和被子植物,成分包括萜类、生物碱、黄酮类、香豆素类、鞣质、多糖及植
< br>物蛋白等,其作用机制包括竞争性和非竞争性抑制
HIV-1
的
3
个关键酶
[12]
。
药物化学家借助计算机技术,也筛选出一些具
有抑制
HIV-1
蛋白酶活性的先导物。而其
< br>中的环脲类和
4-
羟基吡喃酮类化合物的活性最高。作为
非肽类
HIVPI
,虽然药理活性较肽类
HIVPI
弱,但具有生物利用度好、分子量小、结构相对简单、生产成本低的优点,
如果能进
一步提高活性,有望成为非肽类药物而应用于临床
[1
3]
。
我国学者在抗
HIV
天然药物香豆素研究领域也取得一定进展。另外,国内学者黄流生等
p>
应用计算机辅助设计的分子对接方法,设计了
HIV-1
蛋白酶解聚型抑制剂,这类抑制剂可能
具有早期阻止
HIV-1
复制、无耐药性、选择性高、毒性低等优点,并可能抑制突变的
HIV
-1RT
[14]
。
1.4
高效抗逆转录病毒疗法
临床研究表明,美籍华人何大一
(David D
.
H
。
)
< br>发明的鸡尾酒疗法
(3
联疗法
)
,疗效较
好,可作为临床治疗
AIDS
的一线疗法。其给药方案可包括:
2 NRTIs+1
PI
:
2 PIs+ 1
NRTI
;
2NRTIs+
1NNR
TI
以及
3NRTIs
。
HAART
能同时抑制
HIV-1
< br>复制过程的多个环节,具有最大限度降
低
HIV
抗药性,
高效抑制
HIV
复制,
提高患者生活质量和存活率,
显著降低母婴垂直传播的
危
险性等优点,这是临床治疗
AIDS
的显著进展。
但是,由于各药物之间的相互作用,毒性的相加
,产生
HIV
交叉抗药性,用药剂量大而
且复杂,
药物对潜伏的
HIV
无效等
缺陷的存在,
使
HAART
具有很大的
局限性,
同时可能导致患
者难以耐受长期治疗而出现治疗失败。
此外,最新研究表明,
HAART
并不能完全清除机体内
的
HIV-1
,若停止给予
< br>HAART
,
3
周内静息
CD4 T
淋巴细胞中潜伏的
HIV-1
p>
将“重活化”
(reactivation)
,即出现
HIV-1 RNA
“反弹”
(re
—
bound)
学习现象,而
且
HIV-1 RNA
水平上
升速度与
首次感染时相当。
因此,
有关学者研究认为单用
HAART
,
至少需要
10-
60
年才能完全
清除体内
HIV-1<
/p>
[15]
。
1.5
补救治疗与辅助治疗
p>
尽管
HAART
在
AIDS
临床治疗中取得显著成就,
HIV-1
相关性机会感染的化学治疗也取得一
定进展,
但其仍有
较大的局限性。
因此,
近年来国外对补救治疗
< br>(salvagetherapy)
与辅助疗
法的研究比
较重视。补救治疗主要针对经
HAART
治疗失败的患者及时增
加或更换两个以上不
产生
HIV
交叉抗
药性的抗
HIV
药物。研究发现,增加羟基脲素
(hydroxyurea)
是一种理想的补
5