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IL-10
在无瘢痕再生愈合中的作用
摘要:
众所周知,胎儿伤口在妊娠期
可以无瘢痕愈合,而产后伤口愈合则形成伤疤。研
究表明,
IL
-10
在胎儿无瘢痕愈合中起关键作用。研究
IL-10
在胎儿愈合中和产后伤口愈
合中的作用,可以为生产抗伤疤药物提供依
据。
关键词:
IL-10
;再生愈合;瘢痕
1
引言
产后伤口愈合形成疤痕,而胎
儿伤口愈合是无疤痕的。目前,胎儿再生愈合的机制
尚不清楚。研究表明细胞因子
IL-10
在胎儿再生愈合及产后伤疤的治疗中起重要作用。
IL-10
通过调节炎症反应、细胞外基质、成纤维细胞和内皮祖细胞来
实现再生愈合。进
一步通过体外实验和临床动物实验研究
IL-
10
作用的剂量、途径和时间,为研制抗疤痕
药物提供依据。伤
口再生愈合是一个复杂的过程,需要大量的生长因子、不同类型的细
胞和细胞外基质的参
与。实验证明胎儿再生愈合是胎儿的内在作用,是一个减毒炎症反
应。抗炎症细胞因子<
/p>
IL-10
是胎儿再生愈合必不可少的。进一步研究,在产后组织
中过
表达
IL-10
研究表明,
IL-10
可以减弱炎症反应、调节细胞外基质、影响纤维母细胞的增
殖和分化、增加内皮祖细胞数量等。有文献报道称
IL-10<
/p>
在产后再生愈合中有剂量的依
赖性,这一发现对治疗产后疤痕有重
要意义,目前
IL-10
的作用机制尚不完全清楚。
每年有超过一亿伤疤患者,因伤疤造成疾病的发病率很高。因此无瘢痕愈
合对外科
手术有重大意思。目前市场上虽然有很多治疗伤疤的产品,但效果都不是很好。
众所周
知,胎儿可以无瘢痕愈合,而
IL-10
在胎儿再生愈合中起重要作用是毋庸置疑的。研究
IL-10
< br>作为新的抗疤痕药物已经进入了起步阶段。
IL-10
有
抗伤疤的潜在治疗作用,可以
皮内注射、局部应用或者作为生物辅料。
< br>
2
胎儿再生愈合
胎儿再生愈合和产后伤口愈合是一个复杂的过程,分为止血、发炎、细胞增殖和重
建四个阶段。止血阶段是伤口发生的几分钟到几小时之间,之后进入发炎阶段。发炎阶
< br>段有大量的中性粒细胞和巨噬细胞涌入伤口处。增殖阶段和发炎阶段同时开始,纤维组
织母细胞和角化细胞转运到伤口处形成肉芽组织。一但
上皮形成,在几个月内经过改造
最终形成伤疤。从组织形态上观察,伤疤是没有毛囊或者
汗腺的厚状类似胶原蛋白的组
织。
相反,
胎儿愈合可以和正常皮肤一样,
这种现象依赖于胎龄和妊娠的第二个三个月,
随着胎儿的生长再生能力进入一个过渡的阶段。再生愈合在多种哺乳动物中发现,如老
鼠、羊和猴子。多种研究证明再生愈合是胎儿的内在能力与子宫环境羊水无关。用成年
羊皮肤移植到胎羊身体上然后返回到子宫的环境中,最终导致伤疤的形成。把人胎儿皮
肤转移到有免疫缺陷的老鼠身上却保留再生能力。这些都证明,胎儿再生愈合与子宫和
< br>羊水环境无关。
3
细胞因子理论
胎儿伤口抗炎细胞与产
后相比渗透性降低,
分离胎儿中中性粒细胞和巨噬细胞在体
外实
验,它们对炎症有一定的作用。这些数据说明,胎儿可以降低炎症反应是胎儿的内
在性质
而不是免疫缺陷。总的来说,这些发现导致了细胞因子假说的诞生。胎儿再生愈
合期抗炎
细胞因子浓度高于促炎细胞因子。
细胞因子假说认为胎儿的伤口能消炎减少中
性粒细胞和巨噬细胞及细胞外分泌物。
胎儿再生愈合抑制炎症因子水平高于
促炎性细胞
因子,总的表现为抑制水平升高(图
1
)
。
图
1
<
/p>
研究表明,在出生后的伤口环境中,促炎性细胞因子增加,而在产前环境中的伤口
促炎细胞因子减少和抗炎细胞因子增加,总促炎性细胞因子水平下降。在小鼠模型实验
中,胎儿皮肤和成人皮肤损伤炎症细胞因子水平都增加,而成人转录至少持续
72h
。进
一步调查表明,胎儿皮肤有其他炎症细胞因子水平
下降,如
IL-2
,
IL-12
,
γ
-
干扰素和
p>
肿瘤坏死因子
-
α
,强效抗炎细胞因子水平升高。
IL-10
是一个强有力的抗炎
细胞因子,
分子量为
35kD
的二聚体
,可由多种细胞产生,如
T
细胞、单核细胞、巨噬细胞等。在皮
肤再生愈合过程中,
角质形成细胞能够产生
IL-10
。
细胞因子
IL-10
也称为合成抑制因子,
它强烈地刺激巨噬细胞和降低炎症细胞因
子的产生。除了其潜在的抗炎作用,
IL-10
还
有调节细胞的纤维化,调控生长因子(
TGF-
β<
/p>
)信号转导途径的作用。
IL-10
二聚
体可
以绑定到一个四聚体受体复合物,包括两分子
IL-10R
1
和两分子
IL-10R2
,可以磷酸
化二
聚化
STAT3
。磷酸化的
STAT3
转位核内,激活下游靶基因(图
2
)
。
图
2 IL-10
信号主要是通过复杂
的
IL-10Ra
四聚体,导致
JAK
/
STAT3
的活化。磷酸化的
STAT3
移
位核中,激活下游靶基因,如透明质酸合酶。
值得注意的是,
IL-6
也通过
STAT3
信号起作用。
IL-6
是
一个已知的炎症细胞因子并
且发挥多种作用,与抗炎细胞因子
I
L-10
对立。
IL-6
能增加炎性细
胞数量。通过共享的
转录因子调节
SOCS
蛋白家族。
SOCS3
有负反馈调节的抗炎作用,能应答多
个细胞因子调
节作用,包括竞争性抑制
STAT
目标受体,多聚泛素化和降解。
IL-10
和
IL-6
在调节
SOCS
蛋白家族机制尚不完全清楚。更多的研究,
SOCS
蛋白家族在组织损伤伤口愈合中参与复
杂的
信号级联传递。
IL-10
在胎儿发育中作为一种有效的抗炎细
胞因子扮演重要的角色
(图
3b
)
p>
。随着妊娠的进展,
IL-10
水平降低,
在新生儿时期表达量最小(图
3A
)
。
胶原
蛋白是皮肤重塑中的一个重要因素。在胎儿的再生愈合过程中,胶原沉积在胞外形成
细
网状的结构。这与产后疤痕中胶原蛋白厚实,沿平行组织阵列形成鲜明对比。此外,虽
然
I
型胶原是胎儿和产后伤口中重要的
组成部分,
在胎儿的伤口中Ⅲ型胶原的比例比
I
型
胶原更高。
损伤及重建后,
III
型胶原占成人总胶原的
10
–<
/p>
20%
,
而占胎儿伤口的
30
–
60%
。
III
型胶原束小于
I
型且
更具弹性。这种差异在胎儿的网状的沉积组合物中可以证明。病
理性瘢痕疙瘩是由
I
型胶原过量沉积产生。
IL-10
有保护胶原过度沉积的作用。
胎儿再生愈合的
另一特点是高水平的多糖,如透明质酸。透明质酸钠是一种亲水性
的糖胺聚糖,有利于细
胞外基质扩大和细胞快速迁移。与晚期妊娠胎儿的伤口形成的瘢
痕比较能够无瘢痕愈合的
组织有透明质酸水平的增加(图
4A
,
C
。图
4b
,
D
。免疫组化体
外器官培养模型说明透明质酸的含量的变化)<
/p>
。胎儿伤口再生治疗过程中,它们持续性
升高,出生后透明质酸水
平短暂增加,并迅速返回正常。实验表明,
IL-10
能提高胎
儿
透明质酸的含量。透明质酸是再生生物学中伤口愈合的早期阶段重要的组成部分,高分
子量透明质酸可以促进胎儿
III
型胶
原水平升高和
TGF-B3
表达,而低分子量的透明质酸
有利于瘢痕与
I
胶原型刺激形成成纤维细胞(
图
3
)
。
图
3
出生后的小鼠皮肤(一)
(棕色)
,胎儿皮肤(
B
)
。