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全合成的艺术和科学
The Art
and Science of Total Synthesis at the Dawn of the
Twenty-First Century
K. C. Nicolaou,
Dionisios Vourloumis, Nicolas
Winssinger
, and Phil S. Baran
Dedicated to Professor E. J. Corey for
his outstanding contributions to organic synthesis
Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 44 -122
有机合成从
1828
年尿素的合成开始。尿素的合成具有划时代的意义,它打破了以往认为有机物
是因为
“
原
生命力
”
而产生的观点,打开了一个全新的天地。从此人们开始人工合成大量的有机化合物
。
十九世纪的全合成介绍:
十九世纪的重要全合成有尿素,葡萄糖,乙酸,茜素,靛青。尿素的意义已经介绍。而这两个染
料开创了
德国一个神话般的染料工业时代。葡萄糖的全合成由糖化学之父费歇尔完成,它
的意义不仅仅在于产物的
复杂性,而且在于其含氧的单环结构以及其五个手性中心,其中
四个可控制。众所周知,旋光异构在有机
化学中很重要。因为在糖类化学的杰出贡献,费
歇尔获得第二个诺贝尔化学奖。
二战前的全合成介绍:
文献提到,除
了少数例子,十九世纪的全合成多半较简单,而且主要集中在芳香族化合物上,合成仅仅是
进行了一些官能团化而已。二战前的全合成开始涉及了一些很复杂的化合物和合成路线设计。比较重要的
有如下化合物:
a-
萜品醇,樟脑,托品酮,血红素,维生素
B6
,马萘雌酮(一
种性激素)。
值得一提的是托品酮的合成。基础有机里边介绍
曼尼许反应的时候应该提到过这个物质,它的全合成是相
当漂亮的,虽然反应分为多个步
骤,粗略的看却可以认为是一步,高产率,原料简单(甲胺,丁二醛,酮
二酸)。而且多
个片断一个反应连接起来的合成思想影响深远。如果一个化合物合成的时候,分为三段,
每段七步,做起来绝对比慢慢接上来,共十五步轻松,所以后来很多化合物的全合成都采取了分段然后对
接的方法。总之,这个反应充分体现了化学的科学和艺术。
血红素由
r
完成。当时还没有
NMR,MR,XRD
等测试技术,该化合物的合成非常漂亮的分为四个含
吡咯环的片断,然后两两对接,利用了吡咯环
2
位的亲核性。最酷的就是在琥珀酸中加热到
180
-
190
度,
成环,一步形成两个碳碳键,还有羰基
还原为羟基然后消除得到双键。
雌性激素马萘雌酮的合成的意
义在于它用的都是些很显而易见的反应,诸如酯缩合啊,还原等等。基本没
有用很特别的
试剂,基本没有本科有机书上没提到的反应。它是第一个人工合成的甾体激素。更多细节参
阅本文献。
下边的介绍开始进入
W
oodward
和
Corey
时代了。
作者高度评价了马萘雌酮的合成,认为他是
Woodward
和
Corey
时代以前一个极其漂亮的工作。
和
r
d
是二十世纪最伟大的两个有机化学家。复杂化合物的合成绝对不是轻松的活,
官能团的保护,活化,区域选择,立体选择,都是极其头痛的活。重复文献都能搞得人焦头烂额,
呵呵。
全合成是有机化学整个学科的精华所在,一切的工作都
是为了制造对人类有用的,天然无法大量提供的化
合物。
p>
的重要贡献是合成子分析,新合成反应,以及合成重要的天然产物。
番木鳖碱
(strychnine)
,一种有名的剧毒物质,
By
Woodward
,
1954,76,4749-4751
和
Tetrahedron
1963,19,247-288
。
在
Woodward
合成它以前,有一位化学家说,因为其庞大
的分子结构它是目前最复杂的物质。
Woodward
的成功打
开了有机合成的一个新时代。后来还有工作者对他的工作有一些改进。
合成路线因为
BBS
这个媒体的关系,难以精确描述。
路线:苯肼和
3,4-
二甲氧基苯甲醛用
PPA
关环,得到
吲哚衍生物,曼尼许反应合成胺,接下来的
四步因为杂环化学学得不好没看懂
.//blush
。然后是保
护其它集
团后断裂苯环得到羧酸,和吲哚环上的氮成酰胺,异构化后换个保护基,迪克曼
缩合。这就得到了五个环
的骨架了。然后几步是官能团转换,手性翻转,氧化,得到
p>
a-
羰基醛,和环外的氮缩合,剩下的就是善后
工作了。唉,不详细描述合成路线了,写的人和看的人一样累。
青霉素
(Penicillin)<
/p>
大家知道其意义吧。从
1928
年发现它
开始到后来在白衣天使的手中发挥其作用,它拯救
了成千上万人的生命,应该是第一个抗
生素。
B-
内酰胺的四员环结构到现在为止也是一个重要的抗生
素结
构,我最近就参与了一个
B
-内酰
胺抗生素的有关工作。完成者:
Sheehan and
Henery-Logan , 1957,79,1262-1263,
1959,81,3089-3094
。
利血平
(reserpine)
p>
,能够对高血压,紧张和精神失调起作用。该物质有
6
个环,其中三个芳环,三个脂环。
Woodward
合成了它
(JACS 1956,78,2023-2055;
同期
2657
,
TETRAHEDRO
N 1958,2,1-57
)。其可圈可点
之处就是用
D-A
反应然后断开双键得到了一个多官能团化而且具有立体选择性的
六员环(六个碳上有五个
官能团)。虽然
Woodward
p>
没有提到在后来被
发展的合成子分析,他肯
定在头脑中进行了详细
的计划。该化合物的合成被认为无论观点还是付诸实践都极其漂亮
。
叶绿素
a
,比血红素更复杂的一个分子结构,由
Woodward
p>
完成。
(JACS
1960,82,38
00-3802)
。
这个工作的完成
比血红素更为了不起,
它涉及到了更多的手性中心以及一个额外的
五员环。给了他信心和足够的经验搞定
VB12(
后边再描述
)。
打乱顺序讲一下
VB12
和海葵毒素,呵呵。
VB12
和海葵毒素
(palytoxin)
的分子结构都是令人眼花缭乱的。先数一下海葵毒素的手性中心。果然是
64
个手性碳,老多的双键和羟基,足够人晕菜的。幸好合成过程中这些羟基都是用三甲基硅
氧基统一保护统
一清除的,否则累死人了。
VB12
的合成由
< br>Woodward
和
Eschenmoser
合作完成。所有与全合成有关的可以去看看这篇文献作者的大
作
《
Classics in total sy
nthesis
》,应该会详细介绍这些化合物的合成的。相关文献:
< br>Pure Appl
Chem,1968,17,519-547
;
Pure Appl
Chem,1971,25,283-304
;
Pure
Appl
Chem,1973,33,145-177
;
Science
1977,196,1410-1420
等。其它文章通过相关
引用去查吧。
VB12
的合成被视为
有机合成的一块里程碑,
事实上这个东西的合成也是暴强的。
其
贡献在于,
新的成键方
法和策略,
独创
的对于极其困难的合成问题的解决方法,
对其生物合成方法的考虑和推测,
以及
Woodward
和
H
offman
定律。
VB12
合成中最值得称道的是,
其中一步引入了光致咕啉环的环化,
直线结构以金属为模板形成了环。
模板
合成是一
个非常重要的概念,通过不同的模板有时候可以合成出环的规格不同的化合物。有点象现在流行
< br>的超分子,自组装等等了,呵呵。
合成路线没法写了,
很多反应没见过,
找机会慢慢学这些反应
.....
其中不少是以作者名字命名的,
在这个工
作中新创的反应。
海葵毒素给一篇文献吧,
JACS 1994
< br>,
116
,
11205-112
06
;
JACS 1989
111,7525-7533
;
JACS
1989 111,7525-7530
。
< br>据说海葵毒素的毒性大约可以排名前十。
无论其结构测定还是全合成都是极大的挑
战,
因为它有
64
个手性
中心,一百多个碳,几十个官能团。合成并非从基本原料开始,就是说不是我们出题老师经常给的
p>
4
个碳
以下啊,甲苯啦,手性中心和骨架在
基本原料中就已经带有了。思想仍然是先合成片断,然后用恰当的方